Desde 1993, cuando se identificó el gen que causa la enfermedad de Huntington HD, ha habido un intenso enfoque en comprender cómo esta mutación genética causa el deterioro neurológico progresivo severo de la enfermedad. En un nuevo estudio publicado en el Diario de la enfermedad de Huntington , los investigadores han descubierto que la mutación de HD puede alterar las interacciones de Huntingtin, la proteína grande producida por el gen de HD, con Rac1, una proteína que dirige los cambios en la forma de las células. En HD, esta interacción puede provocar anormalidades en la víacontrolando la forma de las células neurales y el crecimiento dendrítico, lo que puede afectar la forma en que las células nerviosas se comunican entre sí.
"Estamos entusiasmados con este hallazgo porque describe un cambio funcional que ocurre muy temprano en los modelos de HD, incluso en las neuronas humanas, y podría ser la base de los primeros cambios experimentados por los pacientes con HD. Rac1 es actualmente un objetivo importante de investigación en el cáncer"y en la enfermedad de Crohn, por lo que los compuestos que pueden modificar su función ya se están investigando mucho. Por lo tanto, podemos explotar el conocimiento obtenido por otros médicos e investigadores para ayudarnos a identificar posibles intervenciones tempranas para la EH", explicó Kimberly Kegel-Gleason, PhD, Laboratorio de Neurobiología Celular, Departamento de Neurología, Hospital General de Massachusetts, Charlestown, MA.
La capacidad de una célula para cambiar de forma es importante para la capacidad de las células para moverse migrar y para que las neuronas se conecten y se comuniquen entre sí. Rac1 dirige los cambios en la forma de la célula modificando la dinámica de la actina en respuesta a las señales extracelulares crecimientofactores aguas abajo de una importante enzima celular llamada PI 3-quinasa. La actina es una proteína que contribuye a la capacidad contráctil de los músculos y otras células. El objetivo de este estudio fue determinar si la actividad RAC1 está alterada en HD o regulada por Huntingtin normal, lo que podría explicar algunos de los cambios patológicos observados en las neuronas de HD.
Los investigadores descubrieron cambios tempranos en el nivel de actividad de Rac1 en las células neurales de HD humano y el cuerpo estriado de HD de ratón. Mostraron que Huntingtin tanto normal como mutante y PI-3 quinasa, se asocian preferentemente con la forma activa de Rac1. Normal y HDlos cultivos neuronales respondieron de manera muy diferente a la disminución de la proteína Huntingtin total. Las células respondieron a la disminución de Huntingtin total al aumentar la activación de Rac1. Sin embargo, la disminución de los niveles totales de Huntingtin tanto normales como mutantes en cultivos neuronales de HD pareció contrarrestar un aumento anormal en la activación de Rac1 ".los datos sugieren que los ensayos en curso que usan reactivos reductores de la Huntingtina pueden ser beneficiosos para los pacientes con EH, pero el mismo tratamiento podría ser bastante tóxico para las personas normales ", comentó el Dr. Kegel-Gleason.
Esta investigación también identificó un cambio funcional que afecta una vía que controla la forma de las células, incluida la forma de las conexiones llamadas dendritas. Las dendritas son como dedos que irradian de neuronas que reciben información de otras neuronas. La forma de esos "dedos" puede influir en la fuerzade conexiones entre las neuronas y, por lo tanto, la conectividad completa de la red neuronal. Los investigadores sugieren que el exceso de activación de RAC1 puede ser el mecanismo molecular que subyace a los cambios en la forma de las dendritas que emanan de las neuronas de la EH. Esto puede ser muy importante para comprender los primeros cambios observados enHD antes de los síntomas motores. Se han encontrado anormalidades en el crecimiento de dendritas y la densidad de la columna vertebral de neuronas espinosas medianas en cerebros de pacientes con HD. Estos cambios en la estructura pueden afectar la capacidad de las neuronas para funcionar e interactuar adecuadamente en HD.
"Creemos que la actividad Rac1 es un punto de control para la ruta PI 3-quinasa / Rac / actina, y su modulación es posible utilizando pequeños productos químicos. Aún queda mucho trabajo por hacer para determinar en qué dirección debemos modular esta ruta ycómo afecta eso a los objetivos aguas abajo, pero es un buen punto de partida ", dijo el Dr. Kegel-Gleason." Aunque, los reactivos reductores de Huntingtin parecen prometedores, algunos síntomas podrían ser corregibles con medidas menos agresivas antes en la enfermedad ".
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