En un estudio que se publicará el 1 de abril en el Revista de medicina experimental , los investigadores del Institut Pasteur e INSERM revelan que las células T del receptor de antígeno quimérico CAR pueden inducir la regresión del tumor al atacar directamente y matar las células cancerosas, descubriendo nuevos detalles de cómo funcionan estas células inmunes y cómo se podría mejorar su efectividad en eltratamiento del linfoma no Hodgkin y otros cánceres de células B.
Las células T CAR son células inmunes genéticamente modificadas que pueden ser personalizadas para atacar las células tumorales de un paciente. Por ejemplo, las células T CAR que se dirigen a una proteína llamada CD19, que se encuentra en muchas células de linfoma y leucemia, son FDA-tratamiento aprobado para varias neoplasias malignas de células B, incluido el linfoma no Hodgkin y la leucemia linfoblástica aguda.
Sin embargo, algunos pacientes no responden a las células T CAR anti-CD19, mientras que otros, después de una mejora inicial, sufren una recaída y desarrollan tumores resistentes a la terapia que ya no expresan CD19. Philippe Bousso y sus colegas del Institut Pasteur creen quela clave para mejorar el tratamiento es aprender más sobre cómo funcionan las células T CAR. Por ejemplo, no estaba claro si las células T CAR eliminan las células cancerosas o si inducen a otras células inmunes a atacar el tumor.
Para el estudio, los investigadores rastrearon la actividad de las células T CAR anti-CD19 inyectadas en ratones con linfoma de células B. Usando una técnica de microscopía conocida como imagen intravital de dos fotones, Bousso y sus colegas pudieron ver la muerte de células T CAR individualescélulas de linfoma en la médula ósea de los animales. Algunas células T CAR parecían ser más activas que otras, pero, en la mayoría de los casos, las células de linfoma murieron a los pocos minutos de entrar en contacto directo con una célula T CAR. Esto sugirió que las células T CAR principalmentematar a sus objetivos directamente.
"Las simulaciones por computadora basadas en nuestros datos experimentales respaldaron la idea de que las células T CAR dependen de su actividad citotóxica directa en lugar del reclutamiento y activación de otras células para eliminar la mayor parte del linfoma de células B en la médula ósea", dice Bousso.
Las simulaciones también sugirieron que las diferencias relativamente pequeñas en la infiltración de células T CAR en la médula ósea pueden afectar sustancialmente el resultado del tratamiento. Una razón por la cual las células T CAR pueden fallar al infiltrarse en la médula ósea es si se encuentran con células de linfoma o si están sanasLas células B que también expresan CD19, que circulan en la sangre. Bousso y sus colegas descubrieron que las células T CAR pueden agregarse a estas células circulantes y quedar atrapadas en los pulmones, evitando que lleguen a la médula ósea. Reduciendo estos encuentros, por ejemplo, medianteReducción temporal del número de células B circulantes: mejoró la capacidad de las células T CAR para infiltrarse en la médula ósea y matar las células tumorales, prolongando la supervivencia de los ratones con linfoma de células B.
"Purgar tanto el tumor circulante como las células B normales antes de la transferencia de células T CAR puede ofrecer un beneficio clínico al mejorar la persistencia y el injerto de células T CAR", dice Bousso.
Aún así, los investigadores encontraron que la recaída tumoral y la aparición de tumores que carecen de CD19 se producen en la médula ósea, en lugar de en otros órganos afectados por el linfoma de células B, como los ganglios linfáticos. Esto parece deberse a que las células CAR T no soncomo activo en estos otros órganos, reduciendo el incentivo para que las células tumorales pierdan la proteína CD19.
"En resumen, nuestros resultados revelan la gran diversidad en el comportamiento de las células T CAR en distintos sitios anatómicos que afectan el injerto, la actividad antitumoral y la recaída tumoral", dice Bousso. "Comprender estas diferencias es un paso importante hacia el desarrollo de estrategias para optimizarTratamientos basados en células T CAR ".
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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