Una terapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR que se dirige a la proteína mesotelina no mostró evidencia de toxicidad importante y tenía actividad antitumoral en pacientes con enfermedad pleural maligna por mesotelioma, según los resultados de un ensayo clínico de fase I presentado en el AACRReunión anual 2019, del 29 de marzo al 3 de abril.
"Los pacientes con tumores sólidos en etapa avanzada, como el mesotelioma y los cánceres de pulmón y mama, que son metastásicos en la cavidad torácica tienen malos resultados a pesar del tratamiento", dijo Prasad S. Adusumilli, MD, subdirector de cirugía torácica en el MemorialSloan Kettering Cancer Center MSK. "El tratamiento con células T CAR da como resultado éxitos dramáticos en los cánceres de sangre; sin embargo, los resultados han sido decepcionantes hasta la fecha para los tumores sólidos".
Adusumilli, autor principal del estudio Michel Sadelain, MD, PhD, y sus colegas diseñaron las células CAR T dirigidas a mesotelina llamadas IcasM28z utilizando componentes completamente humanos, que incluyen el interruptor de "suicidio" de seguridad Icaspase-9 que se puede activar para matartodas las células T CAR en el cuerpo de un paciente en caso de una toxicidad inesperada.
"La novedad de nuestro estudio es que las células T CAR se dirigen a la proteína de la superficie celular del cáncer, la mesotelina, que se expresa en la mayoría de las células cancerosas, y se envían directamente al sitio del tumor utilizando técnicas de administración regionales", Adusumilli"Si este enfoque tiene éxito, 2 millones de pacientes con tumores sólidos que expresan mesotelina por año en los Estados Unidos serán elegibles para este tratamiento".
Los investigadores reclutaron a 21 pacientes con enfermedad pleural maligna 19 con mesotelioma pleural maligno, uno con cáncer de pulmón metastásico y otro con cáncer de mama metastásico; 40 por ciento de ellos habían recibido tres o más líneas de terapia previa. Después del preacondicionamiento con ciclofosfamida,Las células IcasM28z CAR T se inyectaron directamente en la cavidad pleural mediante un procedimiento de radiología intervencionista.
Los investigadores evaluaron múltiples parámetros clínicos, radiológicos y de laboratorio en los pacientes que recibieron las células T CAR y no encontraron evidencia de toxicidad a las dosis probadas. Se encontró que las células T CAR eran persistentes en la sangre periférica de 13 pacientes durante elEvaluación de 38 semanas, y su presencia se asoció con una disminución de más del 50 por ciento en los niveles de un péptido relacionado con la mesotelina en la sangre y evidencia de regresión tumoral en los estudios de imágenes.
Un paciente con mesotelioma se sometió a una cirugía con intención curativa seguida de radioterapia en el tórax. "Veinte meses después del diagnóstico, el paciente está bien, sin tratamiento adicional", señaló Adusumilli.
Catorce pacientes recibieron agentes de bloqueo del punto de control anti-PD1. En estudios preclínicos, los investigadores encontraron que en tumores grandes, las células T CAR se agotaron funcionalmente incluso mientras residían en el tumor. El tratamiento con agentes anti-PD-1 podríareactivar las células T CAR agotadas y erradicar los tumores en una proporción de ratones ". Sobre la base de estas observaciones publicadas, en algunos pacientes que recibieron células T CAR, administramos agentes anti-PD-1 fuera del protocolo como la siguiente línea de terapia", Dijo Adusumilli.
Después de hasta 21 ciclos de tratamiento con un agente anti-PD1, dos pacientes tuvieron una respuesta metabólica completa en las exploraciones PET a las 60 y 32 semanas, respectivamente, y estas respuestas están en curso en el momento de este informe; cinco pacientes tuvieron una respuesta parcial; y cuatro tenían enfermedad estable.
"La combinación de estrategias desarrolladas racionalmente, como la radiología intervencionista, la ingeniería genética de células T y los nuevos agentes de inmunoterapia, ha producido resultados alentadores y proporciona una justificación para investigar más este enfoque en cánceres agresivos resistentes a la terapia, como el mesotelioma, paraque las opciones de tratamiento disponibles actualmente no son óptimas ", señaló Adusumilli.
Una limitación para el estudio es que este es un ensayo de fase I, y la eficacia a largo plazo de este enfoque aún no se ha establecido, señaló Adusumilli.
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Materiales proporcionados por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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