Un péptido sintético parece interrumpir directamente la inflamación destructiva que ocurre en la nefritis, permitiendo que los riñones se recuperen y mantengan mejor sus funciones importantes, informan los investigadores.
Ya sea que administraron el péptido en todo el cuerpo o lo entregaron directamente a los riñones, redujo el movimiento de las células inmunes a los riñones, resolvió la inflamación y el daño y mejoró la función renal, sin aumentar la presión arterial, informan en la revista Riñón Internacional .
Cosas como una infección o lesión grave, y enfermedades como la hipertensión no controlada y la diabetes, pueden causar nefritis aguda o crónica, que afecta tanto a los riñones como a las millones de unidades de filtración en cada una. Particularmente cuando es crónica, los pacientes a menudo terminan en insuficiencia renal yen diálisis, que tiene tanto científicos básicos como médicos que buscan mejores intervenciones.
Por lo tanto, los investigadores administraron el péptido de la misma manera que un día podría administrarse a los pacientes, dentro de unos días de signos de inflamación renal. Descubrieron que permitía un modelo animal de nefritis moderada para evitar problemas distintivos como inflamación excesiva y proteína enla orina, un signo de disfunción renal, dice el Dr. Rudolf Lucas, biólogo vascular en el Centro de Biología Vascular en el Colegio Médico de Georgia en la Universidad de Augusta.
Los niveles de urea en la sangre, un producto de desecho del uso del cuerpo de proteínas que deben ser eliminados por los riñones, también disminuyeron al igual que el aumento de peso, en gran parte de la retención de orina, que también puede ocurrir con la enfermedad renal.
En un modelo que imita la nefritis severa, que es esencialmente 100 por ciento letal para los riñones en humanos y mortal para el modelo de ratón, con el tratamiento hubo una supervivencia del 80 por ciento de los ratones. "Creo que es bastante prometedor", diceLucas, autor correspondiente del estudio.
En las etapas posteriores de la enfermedad, las dosis bajas del péptido también redujeron el nivel de células T, impulsoras de la respuesta inmune y la inflamación, que se trasladaron al área. De hecho, los niveles eran esencialmente normales.
"El péptido parece mejorar realmente la condición general del riñón con el tiempo", dice Lucas. De hecho, ahora quiere estudiar si el péptido puede ayudar a la recuperación de la enfermedad renal crónica, que muchos pacientes experimentan si sus riñones no soncompletamente destruido por la nefritis.
Dicen que el péptido, que ya se ha probado en Europa en pacientes con lesión pulmonar aguda, como neumonía o trauma, y que también se está buscando en pacientes con trasplante de pulmón, promete una terapia dirigida para la nefritis aguda.
"Demostramos que revirtió la inflamación en el riñón durante el curso de la nefritis", dice el Dr. Michael Madaio, nefrólogo, presidente emérito del Departamento de Medicina de MCG y coautor del estudio correspondiente. "Mostramos que fue efectivoy que fue un efecto local dentro del riñón ".
Las terapias actuales, como los esteroides corticoides, generalmente suprimen la respuesta inmune, dejando a los pacientes en riesgo de infección e incluso cáncer.
"Hemos estado buscando una excelente manera de tratar esto", dice Madaio, cuyo laboratorio desarrolló el anticuerpo que transportó el péptido directamente a los riñones. "En teoría, esto podría reemplazar el efecto antiinflamatorio deesteroides ", dice Madaio." Eso sería genial "
El péptido TIP que Lucas desarrolló es una versión sintética de la punta del factor de necrosis tumoral, o TNF, que, como su nombre lo indica, es conocido por atacar el cáncer. Pero el TNF también es un instigador primario de inflamación destructiva en la nefritis.
En un modelo de nefritis en ratones, observaron la llegada de células inmunes en respuesta a un ataque al riñón, en este caso una toxina, que a su vez generó mucho TNF. TNF luego activó dos vías principales que promueven la inflamación enLas células endoteliales que recubren el millón de unidades de filtración de riñón, llamadas glomérulos, en cada riñón, así como los podocitos, células que envuelven los pequeños capilares de las unidades de filtración. La más importante de las vías promotoras de inflamación activadas por TNF en este casoson p38 MAP quinasa junto con NF-kB.
Para empeorar el escenario, el TNF también disminuyó la producción de cosas como el óxido nítrico, un potente dilatador de los vasos sanguíneos que podría ayudar a los riñones a recuperarse, así como la prostaglandina E2, que puede suprimir la respuesta inmune y la inflamación.
"Así es como los niveles altos de TNF son malos para nosotros, y la consecuencia de esto es que ahora obtienes un aumento de proteínas en tu orina y obtendrás una mayor inflamación renal y eso no es lo que quieres", dice Lucas.
Hallarían que el péptido TIP contrarresta directamente esos cambios negativos.
"Si le damos el péptido TIP, restauramos los niveles basales", dice Lucas sobre la prostaglandina E2, que a su vez, induce óxido nítrico. "Por lo tanto, restauramos dos factores que se sabe que protegen la nefritis nefrotóxica", dice.
Si bien la ruta más obvia sería la supresión directa del TNF, esa podría no ser una buena idea debido a su importante papel en la lucha contra las infecciones y otros invasores, que ya es una preocupación para los tratamientos actuales, dicen.
"Creemos que un mejor enfoque podría ser factores que interfieren con la señalización perjudicial del TNF, que induce la inflamación profunda en los riñones, sin interferir con el papel de defensa del TNF contra las bacterias", dice Lucas.
Él había encontrado en los pulmones, el péptido activa directamente ENaC-alfa, una subunidad de los canales naturales del cuerpo que median la absorción de sodio y juegan un papel en el movimiento de los líquidos, explica Lucas, señalando la propensión natural de los líquidos a seguir el sodio o la sal.
Si bien la activación del péptido de ENC-alfa en los pulmones es algo bueno en la neumonía, donde el líquido interfiere literalmente con la respiración, a los investigadores les preocupaba que la activación de ENaC-alfa en los riñones pudiera alterar la retención normal de sodio, lo cual es importante para los riñonespapel en la regulación de la presión arterial.
En su lugar, descubrieron que el péptido TIP suministrado directamente a los riñones no solo redujo la inflamación sino que también disminuyó la presión arterial, incluso frente a una dieta alta en sal y sin interferir con el papel de lucha contra las infecciones del TNF.
La inflamación de las unidades de filtración de los riñones, llamada glomerulonefritis, es responsable de aproximadamente el 10-20 por ciento del daño renal extenso que experimentan los pacientes, aunque la vía afectada es común a muchas formas de daño renal progresivo.
"Sus riñones simplemente ya no funcionan tan bien", dice Lucas. "Su filtración glomerular se va por el drenaje, su peso corporal aumenta porque retiene más orina. El TNF es un mediador crucial de esta patología".
El TNF y otra sustancia proinflamatoria llamada interleucina 1, producen productos como especies reactivas de oxígeno que dañan tanto los filtros como las células elásticas que envuelven su exterior.
Lucas recibió recientemente una subvención de $ 2.5 millones de los Institutos Nacionales de Salud para seguir buscando evidencia de que activar ENaC-alpha con su péptido puede ayudar a eliminar la acumulación de líquido mortal en los pulmones que puede ocurrir en la neumonía ". Este es un enfoque muy diferente deel trabajo en los pulmones ", dice Lucas sobre el nuevo trabajo en los riñones.
"En los riñones, el péptido interfiere directamente con una causa importante del problema que es p38", dice Lucas, señalando que se sabe que p38 juega un papel importante en las células que recubren los vasos sanguíneos y el corazón, y al igual que los que recubrenlos glomérulos.
Madaio fue autor correspondiente de un estudio este verano también en Riñón Internacional que demostró que el uso del mismo anticuerpo, esta vez para administrar el inhibidor de la proteína quinasa C-alfa antiinflamatoria directamente al riñón, permitió la recuperación del órgano en un modelo similar de nefritis. También descubrieron que las células de riñón potencianlas mitocondrias, están particularmente afectadas por la inflamación aguda y crónica y que la proteína que administraron restaura la función mitocondrial.
Hay alrededor de un millón de unidades de filtrado, llamadas nefronas, en cada riñón que eliminan los desechos, el ácido y el exceso de líquido de la sangre, que se excretan en la orina. Las nefronas también devuelven cosas buenas, como nutrientes, al torrente sanguíneo.el glomérulo, un grupo de vasos sanguíneos dentro de las nefronas, funciona como el filtro real.
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Materiales proporcionados por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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