Una proteína que protege a las personas con enfermedad inflamatoria intestinal tiene un efecto bastante diferente en la enfermedad de injerto contra huésped, un efecto secundario común y desafiante de los trasplantes de médula ósea.
En un hallazgo sorprendente, los investigadores del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan mostraron que la proteína NLRP6 agravó los síntomas difíciles de la enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal. La eliminación de esta proteína en ratones condujo a una supervivencia significativamente mejor y una EICH menos grave.
La enfermedad de injerto contra huésped, una respuesta a la médula ósea del donante, causa síntomas similares a la colitis ulcerosa, que incluyen diarrea y dolor abdominal. En general, los mecanismos que causan colitis se superponen con los que causan EICH, y muchos de los tratamientosson similares.
Los estudios han demostrado que NLRP6 disminuye los síntomas en la colitis. Por lo tanto, cuando los investigadores observaron el impacto de NLRP6 en la enfermedad de injerto contra huésped, asumieron que también sería protectora.
"Hay muchas razones por las que NLRP6 parecía funcionar bien en esas otras enfermedades, pero en el caso de GVHD, parecía hacer lo contrario. En ratones donde eliminamos NLRP6, en lugar de hacerlo peor, lo hicieron mejor.Fue una gran sorpresa ", dice el coautor del estudio, Pavan Reddy, MD, subdirector del Centro de Cáncer Rogel y jefe de división de hematología / oncología en Michigan Medicine.
En su estudio, publicado en Microbiología de la naturaleza , el equipo comparó modelos de ratones que expresan NLRP6 y aquellos en los que se eliminó la proteína. En ambos modelos, los ratones se habían sometido a un trasplante de médula ósea.
La segunda sorpresa fue que NLRP6 desempeñaba un papel que no dependía de la composición del microbioma. Los datos anteriores habían sugerido que el papel protector de NLRP6 está directamente relacionado con los microbios dentro del tracto intestinal: cuantos más microbios son buenos, mayor es el efecto protector.
En este estudio, los investigadores midieron los niveles de varios microbios, luego trabajaron para alterar el microbioma, eliminando ciertos microbios o criando ratones juntos para compartir su microbioma. Desarrollaron ratones en un ambiente libre de gérmenes y luego los expusieron a un microbiomacon y sin NLRP6. Cada vez, aquellos sin NLRP6 tuvieron mejores resultados.
"Incluso cuando hicimos todas esas manipulaciones, la protección todavía estaba allí en los ratones con genes inactivados NLRP6. La composición del microbioma no parece importar, a diferencia de otros procesos de enfermedades", dice el autor del estudio Hideaki Fujiwara, MD,Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Reddy.
Investigando más profundamente, los investigadores encontraron un metabolito llamado taurina que parece ser, en parte, responsable de activar NLRP6 y, en última instancia, empeorar la EICH. Los cambios en el microbioma pueden conducir a un exceso de taurina, lo que indica NLRP6, que a su vez desencadena la EICH.
"Solo medir los cambios en el microbioma no siempre es suficiente. Tenemos que analizar qué cambios específicamente y las consecuencias de esos cambios. Será necesario comprender un cambio que conduzca a la generación de metabolitos como la taurina u otras proteínas o enzimaspara comprender los efectos del microbioma en la EICH ", dice la coautora principal Grace Chen, MD, Ph.D., profesora asociada de hematología / oncología en Michigan Medicine.
"Conceptualmente, si podemos apuntar a esta proteína y bloquear NLRP6, podemos mitigar la EICH intestinal. O, si lo mira de otra manera, cambiar la dieta o el microbioma para evitar una cantidad excesiva de taurina podría ser otra forma de reducirGVHD ", dice Reddy.
NLRP6 se expresa en las células intestinales pero no en las células tumorales que estudiaron los investigadores. Esto significa que el trasplante de médula ósea podría hacer su trabajo para eliminar el tumor. En principio, el bloqueo de NLRP6 podría limitar la EICH sin limitar el efecto antitumoral del trasplante.
Reddy señala que actualmente no existe un bloqueador contra NLRP6 y que aún debe explorarse cualquier beneficio clínico potencial. Su laboratorio planea realizar un seguimiento con más estudios sobre la taurina y otros metabolitos, incluida la forma en que la modificación de ellos afecta a NLRP6 y GVHD.
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Materiales proporcionado por Medicina de Michigan - Universidad de Michigan . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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