La mayoría de los pacientes con leucemia mielógena crónica pueden tratarse con inhibidores de la tirosina cinasa. Estos fármacos son muy eficaces y producen una remisión profunda y una supervivencia prolongada. Sin embargo, las células madre leucémicas inactivas persisten en estos pacientes y, por lo tanto, deben continuar el tratamiento con inhibidores para mantener la remisión..
Estas 'células durmientes', células madre leucémicas inactivas, se mantienen en microambientes en la médula ósea. Los nichos de la médula ósea son ubicaciones anatómicas específicas que se sabe que mantienen las células madre hematopoyéticas normales, las precursoras de todas las células sanguíneas. Sin embargo, el mantenimientode las células madre leucémicas en la leucemia mielógena crónica es poco conocida.
en un estudio publicado en Célula madre celular , Ravi Bhatia, MD, y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham, la Universidad de Zurich y la Universidad de Osaka describen cómo la expresión específica de un nicho de una quimiocina particular por parte de un tipo particular de células de la médula ósea controla la inactividad de estas células leucémicas resistentes al tratamientocélulas madre. La quimiocina es CXCL12, y las células de la médula ósea en particular que la expresan son células estromales mesenquimales. Ya se sabe que las células estromales mesenquimales ayudan a mantener las células madre normales.
"La persistencia de células madre leucémicas primitivas inactivas en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa es una barrera importante para la curación de la leucemia mielógena crónica", dijo Bhatia. "Este trabajo identifica las células del nicho de células estromales mesenquimales específicas que son responsables demantener las células madre leucémicas en un estado inactivo y resistente al tratamiento, e indica que dirigirse a estas interacciones de nicho puede activar las células madre leucémicas, hacerlas sensibles al tratamiento y mejorar su eliminación ".
En la UAB, Bhatia es profesora de Medicina, directora de la División de Hematología y Oncología y subdirectora del Centro Oncológico Integral O'Neal de la UAB.
CXCL12 se expresa en nichos de la médula ósea y controla el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas. Hay cuatro tipos de células en la médula ósea que se sabe que producen abundantemente CXCL12. En experimentos con ratones, Bhatia y sus colegas pudieron producir deleciones específicas del gen para CXCL12 encada tipo de célula, y luego pregunte cómo cada deleción afectó la regulación de las células madre leucémicas.
Descubrieron que la eliminación de CXCL12 de las células estromales mesenquimales, pero no de los otros tres tipos de células del microambiente de la médula ósea que expresan CXCL12, mejoró el desarrollo de leucemia y redujo la supervivencia de los ratones. Estos resultados se relacionaron con un aumento del ciclo celular y la expansión de lacélulas madre de leucemia mielógena. Sin embargo, las células madre de leucemia en ciclo se volvieron sensibles al tratamiento con tirosina quinasa, lo que resultó en una mayor eliminación.
Los estudios de imágenes de la médula ósea revelaron que las células estromales se reorganizaron para co-localizarse con las células madre de leucemia en regiones discretas de la médula ósea. Estas regiones de células estromales mesenquimales co-localizadas y células madre de leucemia se perdieron con la deleción de CXCL12, lo que respalda aún más la importanciade la expresión de CXCL12 en el mantenimiento de nichos de células madre de leucemia.
"Por lo tanto, estos resultados revelan que las células estromales mesenquimales que expresan CXCL12 funcionan como nichos reguladores específicos que mantienen las células madre leucémicas inactivas y resistentes al tratamiento en la médula ósea", dijo Bhatia.
A diferencia de las células estromales mesenquimales, la pérdida de la expresión de CXCL12 en las células endoteliales del microambiente de la médula ósea resultó en una reducción del número de células madre leucémicas mielógenas crónicas y extendió las tasas de supervivencia de los ratones. Esto sugiere que las células endoteliales que expresan CXCL12los nichos ayudan a mantener las células madre de la leucemia.
Por lo tanto, los nichos con células estromales mesenquimales y células endoteliales que expresan CXCL12 tienen efectos reguladores marcadamente diferentes sobre las células madre leucémicas.
Los coautores con Ravi Bhatia del estudio, "La expresión específica de nicho mesenquimal de Cxcl12 controla la inactividad de las células madre de leucemia resistentes al tratamiento", son Puneet Agarwal, Hui Li, Andrew J. Paterson y Jianbo He, División de Hematología yOncología, Departamento de Medicina de la UAB; Stephan Isringhausen, Álvaro Gomariz y César Nombela-Arrieta, Departamento de Hematología y Oncología, Hospital Universitario y Universidad de Zurich, Suiza; y Takashi Nagasawa, Escuela de Graduados en Biociencias Fronterizas, Universidad de Osaka, Japón.
El apoyo provino de las subvenciones CA172447 y CA033572 de los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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