El hongo Candida albicans se encuentra en el tracto gastrointestinal de aproximadamente la mitad de los adultos sanos con poco o ningún efecto, pero también causa una infección sanguínea a menudo mortal entre pacientes con sistemas inmunes comprometidos, incluidos aquellos con VIH / SIDA. Nueva investigaciónde la Universidad de Brown ayuda a mostrar cómo este hongo obtiene la flexibilidad para vivir en estos entornos muy diferentes.
La investigación encontró que las muestras de los pacientes del hongo a menudo carecen de una copia de un gen que sirve como un regulador maestro vital. En el laboratorio, estas células pueden cambiar regularmente a tener un conjunto diferente de rasgos, o fenotipo, al perder la otra copiaLas células con una o dos copias del regulador maestro aparecen de color blanco y son más virulentas en las infecciones de la sangre, mientras que las células que carecen de ambas copias producen colonias "grises" que pueden predominar en el tracto gastrointestinal.
"La diversidad en una especie microbiana los protege contra los cambios en su entorno", dijo Richard Bennett, profesor del departamento de Microbiología e Inmunología Molecular de Brown. "Si tienen diversidad, una subpoblación de células puede adaptarse, incluso siel resto de la población no puede. Descubrimos que algunas muestras de Candida albicans pueden cambiar de fenotipo porque ya llevan una copia inactivada de un gen en este punto de acceso genético ".
El estudio fue publicado el martes 26 de febrero en la revista célula huésped y microbio .
Los puntos críticos para las mutaciones genéticas son un mecanismo nuevo y algo sorprendente para que los hongos causantes de enfermedades adquieran diversidad de rasgos, pero el mecanismo es bien conocido entre las bacterias, dijo Bennett. Esta variedad de rasgos ayuda a Candida a adaptarse a los diferentes entornos del huésped.
Por ejemplo, el hongo Candida se puede encontrar en el tracto gastrointestinal del 40 al 60 por ciento de los adultos sanos con poco o ningún efecto. También puede causar infecciones molestas por hongos y aftas orales. Por otro lado, en individuos con un sistema inmunológico comprometidoEl sistema, como los que tienen SIDA, se someten a quimioterapia o se están preparando para un trasplante de órgano, la Candida puede ingresar al torrente sanguíneo. Esta infección grave es mortal en 40 a 60 por ciento de los casos porque es difícil de tratar, dijo Bennett.
zona activa de mutación
Shen-Huan Liang, estudiante de doctorado en el programa de patología de Brown, analizó 63 muestras diferentes de pacientes, incluidas las del tracto gastrointestinal, la candidiasis oral y las infecciones patógenas del torrente sanguíneo. Encontró que siete de esas cepas, más del 10 por ciento,- carecía de una o ambas copias de un regulador maestro específico llamado EFG1. EFG1 es una proteína que regula rasgos como la virulencia, el metabolismo y el cambio entre crecer como levadura unicelular o filamentos multicelulares.
Aunque EFG1 contribuye a la infectividad de Candida, una de las cepas que carecían de ambas copias era de una infección de la sangre. Otra era de un paciente con candidiasis oral. Ambas cepas clínicas aparecieron "grises" cuando se cultivaron en agar especial. Cinco cepastenía una copia del gen y parecía blanco, pero cambió al estado gris en hasta el 10 por ciento de las colonias hijas. El equipo de investigación encontró numerosas mutaciones de ADN diferentes que alteraron la función del gen. El gen contiene al menos cuatro regiones de secuencias repetitivas de ADN,que Bennett sugirió puede convertirlo en un punto de acceso para mutaciones genéticas.
"El gen EFG1 parece ser central para mucha biología de Candida albicans, por lo que sigue siendo golpeado por mutaciones una y otra vez", dijo Bennett. "Es interesante que estas secuencias repetitivas puedan mutar muy fácilmente y perder este gen".claramente proporciona algún tipo de ventaja selectiva "
Por lo general, se cree que las mutaciones en genes críticos son bastante dañinas. Sin embargo, en este caso podría ser algo así como el beneficio de ser heterocigoto para el rasgo de células falciformes en humanos, dijo Bennett. Personas con una copia normal del gen de hemoglobina yuna copia de la mutación de células falciformes son más resistentes a la malaria que aquellos con dos copias normales del gen. Sin embargo, las personas con dos copias de la mutación de células falciformes tienen anemia de células falciformes y sufren episodios de dolor en las articulaciones y el abdomen, anemia ydebilitó el sistema inmunitario, por lo que puede ser un delicado equilibrio, agregó.
Al observar Candida albicans, el equipo de investigación quería determinar si la falta de una copia del gen proporcionaba una cepa con una ventaja evolutiva en el tracto gastrointestinal de los ratones. Para probar esto, los investigadores combinaron una cepa con ambas copias de EFG1 enuna proporción de 50:50 con una cepa que carece de una copia e introdujo la mezcla en el intestino de los ratones. Luego, los investigadores analizaron las células fúngicas presentes en el excremento de los animales durante varias semanas. Después de dos a seis días, algunas de las células dela cepa que carecía de una copia del regulador maestro perdió la segunda copia, y las células grises resultantes predominaban en la población.
Los investigadores también realizaron experimentos en los que introdujeron una cepa del paciente que contenía solo una copia del regulador maestro. Estas células fueron inicialmente blancas pero finalmente perdieron la otra copia de EFG1 y se volvieron grises. Estas nuevas células grises nuevamente se hicieron cargo de la colonización delintestino.
Finalmente, el equipo probó la competitividad de las diversas cepas en las infecciones del torrente sanguíneo. En este entorno diferente, encontraron que la cepa que carecía de ambas copias del gen EFG1 predominaba en el riñón, el bazo y el hígado sobre una cepa que carecía de una sola copia, inclusoaunque el primero fue menos fatal para el huésped. Los investigadores pudieron distinguir la colonización efectiva de diferentes tejidos de la infección que mató al huésped.
Bennett advirtió que este estudio solo buscaba la pérdida de EFG1 en placas de Petri y en ratones. En el futuro, le gustaría trabajar con médicos para recolectar más muestras de hongos de pacientes, tanto de diferentes órganos infectados como del tracto gastrointestinal.y durante un período de tiempo prolongado. Esto proporcionará una mejor comprensión de cómo Candida albicans se adapta a diferentes entornos dentro de los pacientes, el papel que pueden desempeñar las mutaciones EFG1 en diferentes pacientes y cómo diferentes subpoblaciones de hongos responden al tratamiento.
Continuando en el laboratorio, Bennett dijo que le gustaría estudiar los detalles esenciales del punto de mutación, incluida la medición de la frecuencia exacta de las mutaciones en el punto de comparación en comparación con el resto del genoma y determinar el mecanismo de estas mutaciones.
"Una gran pregunta para todos los microbiólogos es: '¿Qué tan representativo es tomar un solo aislado, o una sola célula, de la especie en general?", Dijo Bennett. "Hemos aprendido que mientras estudiamos un aislado es un buen lugar paraempezar, no es la imagen completa, especialmente cuando se trata de microbios "
Además de Bennett y Liang, otros autores de Brown incluyen Matthew Hirakawa, Corey Frazer, Leenah Alaalm, Gregory Thomson e Iuliana Ene. Los autores también incluyen a Matthew Anderson y Joshua Wang de la Universidad Estatal de Ohio.
Los Institutos Nacionales de Salud subvenciones AI081704 / AI141893 y el Fondo Burroughs Wellcome apoyó la investigación.
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Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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