Por primera vez, los científicos descubrieron cómo los esteroides neuroactivos que se encuentran naturalmente en el cerebro y el torrente sanguíneo inhiben la actividad de un tipo específico de proteína llamada Toll-like receptors TLR4, que se sabe que juegan un papel en la inflamación en muchos órganos, incluido el cerebro.
Esta colaboración de la Facultad de Medicina de UNC-Universidad de Maryland, publicada en Nature Informes científicos , muestra cómo la alopregnanolona neurosteroide previene la activación de proteínas proinflamatorias importantes para la regulación génica, así como la creación de citocinas, que se sabe que están involucradas en muchas afecciones inflamatorias diferentes. La señalización de células inflamatorias en el cerebro aumenta enmuchas afecciones neuropsiquiátricas, incluyendo trastorno por consumo de alcohol, depresión y estrés postraumático. También se observa en sepsis, epilepsia, esclerosis múltiple y enfermedad de Alzheimer.
"Ha sido muy difícil tratar la enfermedad cerebral que involucra inflamación, pero la inhibición de la alopregnanolona de la activación de la señalización de TLR4 en los macrófagos y el cerebro proporciona la esperanza de que podamos desarrollar mejores terapias para ayudar a millones de personas que sufren estas afecciones", dijo el autor principalA. Leslie Morrow, PhD, Profesor Distinguido John Andrews en los Departamentos de Psiquiatría y Farmacología de la Facultad de Medicina de la UNC.
Los esteroides neuroactivos, que son esteroides naturales en el cerebro y en otras partes del cuerpo, tienen muchas funciones críticas para la vida y la salud. Estos esteroides disminuyen con el envejecimiento y son deficientes en muchas afecciones neuropsiquiátricas, como la depresión. Morrow y sus colegas tienenpropuso que el tratamiento con estos compuestos puede prevenir la señalización descontrolada de TLR4 en condiciones donde esta señalización contribuye a la enfermedad.
Estudios recientes mostraron que los compuestos de neuroesteroides pregnenolona y alopregnanolona tienen efectos terapéuticos en la depresión, la esquizofrenia y el TEPT. Pero hasta ahora, los científicos no entendían cómo. El estudio de UNC-Maryland sugiere que la inhibición de la señalización inflamatoria puede contribuir a estos efectos,y la inhibición de la señalización TLR4 puede ser un nuevo objetivo para estas condiciones.
En colaboración con Laure Aurelian, PhD, de la Universidad de Maryland, Morrow y sus colegas encontraron que la alopregnanolona inhibe la activación de TLR4 en los macrófagos, que se encuentran en los glóbulos blancos y parte del sistema inmunitario, incluido el cerebro. En particular,Los investigadores encontraron que la alopregnanolona previene la unión de TLR4 a las proteínas MD2 que trabajan juntas para producir factores de transcripción que regulan los genes responsables de las respuestas inflamatorias en las células y los tejidos. La alopregnanolona también reduce las quimiocinas y citocinas, como NFkB, HMGB1, MCP-1 y TNF-a, todos los cuales son parte del sistema inmune y están involucrados en muchas enfermedades inflamatorias diferentes.
Morrow y sus colegas descubrieron que la pregnenolona también inhibía la señalización de TLR4 en las células de macrófagos. "Los efectos de la pregnenolona en el cerebro fueron menos pronunciados", dijo Morrow. "Pero la inhibición de la inflamación periférica también protege al cerebro porque la inflamación sistémica afecta indirectamente a los órganos de todo el cuerpo"."
Ahora que los científicos han identificado este mecanismo inhibidor que amortigua las señales inflamatorias responsables de la inflamación cerebral, los investigadores pueden crear nuevos compuestos para cumplir esta función particular de los neuroesteroides sin efectos secundarios no deseados. Además, los investigadores ahora pueden planificar estudios clínicos para determinar las mejores dosis, formulaciones y modos de administración para diferentes condiciones.
David Rubinow, MD, presidente del departamento de psiquiatría de UNC-Chapel Hill, que no participó en el estudio, dijo: "Este gran ejemplo de investigación colaborativa y traslacional proporciona información fisiológica con un gran potencial para generar nuevos y más efectivostratamientos primarios y complementarios para las muchas personas que padecen trastornos cerebrales caracterizados por la llamada neuroinflamación ".
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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