Los investigadores han lanzado una biblioteca de acoplamiento virtual ultra grande que se espera que crezca a más de mil millones de moléculas para el próximo año. Se ampliará en 1000 veces el número de tales compuestos "a pedido" disponibles para los científicos para productos químicosbiología y descubrimiento de fármacos. Cuanto más grande sea la biblioteca, mayores serán las probabilidades de eliminar las moléculas "señuelo" inactivas que de otro modo podrían conducir a los investigadores por callejones sin salida. El proyecto está financiado por los Institutos Nacionales de Salud.
"Para mejorar los medicamentos para las enfermedades mentales, necesitamos examinar un gran número de moléculas potencialmente terapéuticas", explicó Joshua A. Gordon, MD, Ph.D., director del Instituto Nacional de Salud Mental NIMH de NIH, que co-financió la investigación. "El modelado computacional imparcial nos permite hacer esto en una computadora, agilizando enormemente el proceso de descubrir nuevos tratamientos. Permite a los investigadores" ver "prácticamente una molécula que se acopla con su proteína receptora, como un barco en su muelleo una llave en su cerradura, y pronostique sus propiedades farmacológicas, en función de cómo se predice que interactuarán las estructuras moleculares. Solo aquellas relativamente pocas moléculas candidatas que mejor coincidan con el perfil objetivo en la computadora deben fabricarse físicamente y probarse en húmedolaboratorio."
Bryan Roth, MD, Ph.D., de la Universidad de Carolina del Norte UNC Chapel Hill, Brian Shoichet, Ph.D., y John Irwin, Ph.D., de la Universidad de California en San Francisco, ycolegas, informan sobre sus hallazgos el 6 de febrero de 2019 en la revista Naturaleza . El estudio fue apoyado, en parte, por subvenciones del NIMH, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales NIGMS, el Fondo Común NIH y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NINDS.
El Programa Illuminating the Druggable Genoma IDG del Fondo Común de los NIH, lanzado en 2014 para catalizar la investigación sobre proteínas que actualmente están poco estudiadas y son posibles objetivos de intervención terapéutica, financió la expansión de la biblioteca de acoplamiento.
En los últimos años, Roth, Shoichet y sus colegas han empleado su enfoque de acoplamiento virtual basado en la estructura para descubrir los secretos moleculares de un fármaco antipsicótico y LSD acoplado en sus receptores objetivo respectivos, y para crear un analgésico de diseño que se dirige selectivamentecircuitos analgésicos cerebrales sin efectos secundarios de la morfina.
Se sabe que existe una cantidad asombrosa de moléculas potenciales similares a las drogas. Sin embargo, de cientos de millones a miles de millones de moléculas diversas han permanecido inaccesibles debido a las limitaciones de los métodos existentes utilizados para compilar bibliotecas moleculares, dicen los investigadores. Por ejemplo,su técnica de acoplamiento virtual basada en la estructura, aunque prometedora, corre el riesgo de encontrar muchos falsos positivos o "señuelos": los defectos en el modelo permiten moléculas que parecen plausibles pero que resultan ser biológicamente inactivas.
Para superar este desafío, los investigadores se centraron en las moléculas que resultan de 130 reacciones químicas bien caracterizadas utilizando 70,000 bloques de construcción químicos diferentes. Las simulaciones por computadora con estas moléculas mostraron que a medida que crecía el tamaño de una biblioteca, la proporción de "activos reales"a los señuelos aumentados, al igual que el poder estadístico de un estudio aumenta con una muestra más grande.
En el nuevo estudio, los investigadores examinaron el acoplamiento basado en la estructura de 138 millones de moléculas con el receptor D4, una proteína clave que media las acciones del mensajero químico cerebral dopamina, o la enzima AmpC, que confiere resistencia a ciertos antibióticosy ha resultado difícil de bloquear.
"El receptor D4 es de particular interés para NIMH debido a su papel en la cognición y otras funciones ejecutivas de la corteza prefrontal del cerebro que a menudo se ven alteradas en enfermedades mentales", dijo Laurie Nadler, Ph.D., de la División NIMH deNeuroscience and Basic Behavioral Science, oficial de programa de la subvención que apoya el estudio del receptor D4.
Luego, los investigadores sintetizaron y probaron, en un laboratorio, las 549 moléculas principales que prácticamente se acoplaron mejor con el receptor D4 y 44 moléculas que se acoplaron mejor con la enzima. Estos estudios revelaron varias moléculas novedosas similares a las drogas que se unen solo al D4receptor y no los receptores de dopamina D2 o D3 estrechamente relacionados y encendió o apagó el receptor. Además, una molécula 4163 surgió como el aglutinante más potente de AmpC. El rango de acoplamiento de una molécula virtual predijo su probabilidad real de unirse ael receptor de dopamina D4 en un ensayo de laboratorio.
El descubrimiento de moléculas nuevas y potentes para ambos objetivos también confirmó que las bibliotecas ultra grandes contienen moléculas más adecuadas para una estructura de receptor dada que las bibliotecas más pequeñas y que el acoplamiento virtual puede reconocer las moléculas y predecir el número total de compuestos activos esperados dentro de unbiblioteca.
"Este nuevo estudio ilustra el potencial de la detección computacional imparcial y el acoplamiento molecular para descubrir nuevas moléculas de herramienta y agentes terapéuticos potenciales, proporcionando una vía rápida y sólida que conducirá directamente a nuevos tratamientos farmacológicos para enfermedades mentales", agregó Gordon.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Salud Mental . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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