La investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh en modelos animales y tejidos de pacientes ha identificado una nueva vía molecular en el hígado que sugiere que un medicamento contra el rechazo de uso común podría reutilizarse para tratar ciertos tipos de cáncer de hígado.
"Lo que hemos encontrado es que los cánceres de hígado con una mutación específica en el gen de la β-catenina son posiblemente más susceptibles a la rapamicina, un medicamento antirrechazo comúnmente utilizado en el trasplante", dijo Satdarshan Monga, MD, profesor de patología yel director fundador del Centro de Investigación del Hígado de Pittsburgh en la Facultad de Medicina de Pitt y autor principal del estudio publicado en metabolismo celular . "Creemos que esto nos brinda un nuevo enfoque de medicina de precisión para desarrollar terapias para el cáncer de hígado, que a menudo son muy resistentes al tratamiento".
El estudio actual comenzó cuando Monga y su equipo hicieron una observación fortuita de que un anillo de células que rodea la vena central, un vaso sanguíneo que se encuentra dentro del hígado, mostró altos niveles de una proteína llamada mTOR. La proteína mTOR activa, una nutrición yEl sensor de energía central para el metabolismo celular se encontró en las mismas células donde se sabía que la β-catenina estaba activa.
Aproximadamente del 20 al 35 por ciento de los cánceres de hígado tienen una mutación de β-catenina, pero se comprende poco cómo y por qué estas mutaciones podrían estar ayudando al crecimiento de las células cancerosas. Entonces, cuando Monga encontró niveles similares de mTOR activo en β-catenina mutado cánceres de hígado, se preguntó si las dos proteínas podrían estar funcionalmente vinculadas
Para rastrear la fuente de activación de mTOR, los científicos crearon un modelo de ratón de cáncer de hígado en el que mutaron genéticamente la β-catenina, junto con otro gen llamado Met, específicamente en las células del hígado. Estos ratones desarrollaron cánceres de hígado que eran genéticamente muy similaresa los que se ven en los humanos.
Comenzando con una mayor activación de mTOR, siguieron las migas de pan moleculares en estos ratones para mostrar que la β-catenina activó mTOR a través de una enzima intermedia llamada glutamina sintasa GS. Esta vía molecular estaba vinculada a la ingesta de energía, como células cancerosas de rápido crecimiento, que consumen más energía que las células normales, mostraron una mayor actividad de GS y mTOR.
"Me gusta decir que estos tumores son adictos a mTOR", dijo Monga, quien también es investigadora en el Instituto McGowan de Medicina Regenerativa y el Centro de Cáncer UPMC Hillman. "La activación de mTOR activa las fábricas de producción de proteínas en estas células,dándoles los recursos para dividirse y crecer "
Cuando los ratones genéticamente modificados fueron alimentados con rapamicina, un inmunosupresor que inhibe el mTOR, los tumores disminuyeron de tamaño y cuando agregaron otro fármaco que inhibió el Met, los tumores se mataron casi por completo, lo que demuestra que mTOR jugó un papel importante enayudando a estos tumores a crecer.
Los investigadores señalan que un ensayo clínico previo en pacientes con cáncer de hígado no encontró un beneficio significativo para la rapamicina, pero los nuevos hallazgos sugieren que tal vez si el grupo se limitara a pacientes con mutaciones de β-catenina y tumores adictos a mTOR, elel tratamiento hubiera sido más exitoso
"Las terapias actuales contra el cáncer de hígado aumentan la probabilidad de supervivencia solo en 3 o 4 meses, por lo que adoptar un enfoque de medicina de precisión para identificar al paciente correcto podría permitirnos reutilizar los medicamentos existentes para mejorar el éxito del tratamiento", dijo Monga.
Más allá de tratar el cáncer de hígado, el estudio también señala formas en que podríamos reducir el riesgo de recurrencia del cáncer en algunos pacientes sometidos a trasplante de hígado.
"Si bien a los pacientes trasplantados se les receta rapamicina o un inmunosupresor diferente, los que tienen tumores β-catenina mutados y adictos a mTOR podrían beneficiarse del uso de rapamicina como el medicamento antirrechazo preferido. Esperamos realizar ensayos clínicos en el futuro cercanopara probar la rapamicina tanto en el tratamiento del cáncer de hígado como para prevenir su recurrencia en pacientes que reciben trasplantes de hígado ", dijo Monga.
El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud otorga 1R01DK62277, 1R01DK100287, 1R01DK116993, T32CA186873, R01CA204586, y la Fundación de Investigación Alemana, DFG a SFB 974.
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Materiales proporcionados por Universidad de Pittsburgh . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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