Investigación publicada hoy 22 de enero en la revista cerebro revela un nuevo enfoque para la enfermedad de Alzheimer EA que eventualmente puede hacer posible revertir la pérdida de memoria, un sello distintivo de la enfermedad en sus últimas etapas.
El equipo, dirigido por científicos de la Universidad de Buffalo, descubrió que al enfocarse en los cambios genéticos causados por influencias distintas a las secuencias de ADN, llamadas epigenéticas, era posible revertir el deterioro de la memoria en un modelo animal de EA.
"En este documento, no solo identificamos los factores epigenéticos que contribuyen a la pérdida de memoria, también encontramos formas de revertirlos temporalmente en un modelo animal de AD", dijo el autor principal Zhen Yan, PhD, profesor distinguido de SUNYen el Departamento de Fisiología y Biofísica de la Escuela de Medicina y Ciencias Biomédicas de Jacobs en la UB.
La investigación se realizó en modelos de ratones con mutaciones genéticas para la EA familiar, donde más de un miembro de la familia tiene la enfermedad, y en tejidos cerebrales post mortem de pacientes con AD.
AD está relacionado con anormalidad epigenética
La EA resulta de factores de riesgo genéticos y ambientales, como el envejecimiento, que se combinan para dar lugar a cambios epigenéticos, lo que lleva a cambios en la expresión génica, pero se sabe poco sobre cómo ocurre eso.
Los cambios epigenéticos en la EA ocurren principalmente en las etapas posteriores, cuando los pacientes no pueden retener la información aprendida recientemente y exhiben el deterioro cognitivo más dramático, dijo Yan. Una razón clave para el deterioro cognitivo es la pérdida de receptores de glutamato, que soncrítico para el aprendizaje y la memoria a corto plazo.
"Descubrimos que en la enfermedad de Alzheimer, muchas subunidades de receptores de glutamato en la corteza frontal están reguladas negativamente, lo que interrumpe las señales excitadoras, lo que perjudica la memoria de trabajo", dijo Yan.
Los investigadores encontraron que la pérdida de los receptores de glutamato es el resultado de un proceso epigenético conocido como modificación represiva de histonas, que está elevada en la EA. Vieron esto tanto en los modelos animales que estudiaron como en el tejido post mortem de pacientes con EA.
Yan explicó que los modificadores de histonas cambian la estructura de la cromatina, que controla cómo el material genético obtiene acceso a la maquinaria transcripcional de una célula.
"Esta modificación de histona anormal vinculada a AD es lo que reprime la expresión génica, disminuyendo los receptores de glutamato, lo que conduce a la pérdida de la función sináptica y los déficits de memoria", dijo Yan.
Objetivos potenciales de drogas
Comprendió que el proceso ha revelado posibles objetivos de drogas, dijo, ya que la modificación represiva de histonas es controlada o catalizada por enzimas.
"Nuestro estudio no solo revela la correlación entre los cambios epigenéticos y la EA, también descubrimos que podemos corregir la disfunción cognitiva al dirigir las enzimas epigenéticas para restaurar los receptores de glutamato", dijo Yan.
Los animales con AD fueron inyectados tres veces con compuestos diseñados para inhibir la enzima que controla la modificación represiva de histonas.
"Cuando le dimos a los animales con AD este inhibidor enzimático, vimos el rescate de la función cognitiva confirmado a través de evaluaciones de memoria de reconocimiento, memoria espacial y memoria de trabajo. Nos sorprendió bastante ver una mejora cognitiva tan dramática", dijo Yan.
"Al mismo tiempo, vimos la recuperación de la expresión y función del receptor de glutamato en la corteza frontal".
Las mejoras duraron una semana; los estudios futuros se centrarán en desarrollar compuestos que penetren en el cerebro de manera más efectiva y, por lo tanto, sean más duraderos.
ventaja epigenética
Los trastornos cerebrales, como la EA, a menudo son enfermedades poligénicas, explicó Yan, donde intervienen muchos genes y cada gen tiene un impacto modesto. Un enfoque epigenético es ventajoso, dijo, porque los procesos epigenéticos controlan no solo un gen sino muchos genes.
"Un enfoque epigenético puede corregir una red de genes, que restaurarán colectivamente las células a su estado normal y restaurarán la función cerebral compleja", explicó.
concluyó Yan. "" Hemos proporcionado evidencia que muestra que la regulación epigenética anormal de la expresión y función del receptor de glutamato contribuyó al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer ", concluyó Yan." Si muchos de los genes desregulados en la EA se normalizan dirigiéndose a enzimas epigenéticas específicas, lo haráser posible restaurar la función cognitiva y el comportamiento "
El estudio fue financiado por una subvención de $ 2 millones de los Institutos Nacionales de Salud centrada en nuevas estrategias de tratamiento para la EA.
Otros coautores de la UB son Yan Zheng; Aiyi Liu; Zi-Jun Wang, PhD; Qing Cao, PhD; Lin Lin; Kaijie Ma; Freddy Zhang; Jing Wei, PhD; Emmanuel Matas, PhD y Jia Cheng, PhD.Otros coautores son Guo-Jun Chen, de la Universidad de Medicina de Chongqing, PhD, y Xiaomin Wang, MD, PhD., Del Instituto de Beijing para los Trastornos Cerebrales, Universidad de Capital Medical.
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Materiales proporcionado por Universidad de Buffalo . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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