Las variantes genéticas que impiden que un receptor de neurotransmisores funcione correctamente se han implicado en el desarrollo de la esquizofrenia, según una investigación realizada por el Instituto de Genética de UCL.
El receptor de N-metil-D-aspartato NMDAR es una proteína que normalmente transmite señales entre las células cerebrales en respuesta a un neurotransmisor llamado glutamato. Investigaciones anteriores han demostrado que los síntomas de la esquizofrenia pueden ser causados por medicamentos que bloquean el NMDAR o poranticuerpos que lo atacan
Los estudios genéticos también han sugerido que las moléculas asociadas con NMDAR podrían estar involucradas en el desarrollo de la esquizofrenia.
"Estos resultados, y otros que están surgiendo, realmente centran la atención en las anormalidades en el funcionamiento del NMDAR como factor de riesgo de esquizofrenia. Dadas todas las pruebas preexistentes, parece tentador concluir que las variantes genéticas que de un modo u otro reducen el NMDARla actividad podría aumentar el riesgo de esquizofrenia ", dijo el profesor David Curtis UCL Genetics, Evolution & Environment, el psiquiatra que realiza la investigación.
Para el estudio actual, publicado hoy en Genética psiquiátrica , las secuencias de ADN de más de 4,000 personas con esquizofrenia y 5,000 controles se usaron para estudiar variantes en los tres genes que codifican NMDAR GRIN1, GRIN2A y GRIN2B y un cuarto FYN, para una proteína llamada Fyn que controla NMDARmarcha.
Al comparar las variantes con la secuencia normal de ADN, fue posible predecir las variantes raras específicas que evitarían que se leyera cada gen o que produjeran un cambio en la secuencia de aminoácidos codificada para que el producto proteico pudierano funciona correctamente
La investigación reveló un exceso de tales variantes perjudiciales y perjudiciales en FYN, GRIN1 y GRIN2B entre las personas con esquizofrenia.
Si bien el número de variantes involucradas es demasiado pequeño para sacar conclusiones firmes, los resultados son consistentes con evidencia previa de que el funcionamiento deteriorado de NMDAR puede producir síntomas de esquizofrenia. También respaldan la hipótesis de que las variantes genéticas raras que conducen a una función NMDAR anormalpodría aumentar el riesgo de desarrollar esquizofrenia en el 0,5% de los casos.
"Durante muchos años hemos sido conscientes de que medicamentos como la fenciclidina, que bloquea el receptor, pueden causar síntomas como los que se producen en la esquizofrenia. Más recientemente se ha reconocido que a veces las personas producen anticuerpos que atacan este receptor y nuevamentetener síntomas similares ", dijo el profesor Curtis.
Los grandes estudios genéticos han acumulado cada vez más evidencia que sugiere que existe una asociación entre la esquizofrenia y los genes asociados con NMDAR, pero estos generalmente involucran un gran número de genes de una manera bastante inespecífica.
Los investigadores de UCL se centraron estrechamente en solo cuatro genes y utilizaron programas de computadora para predecir los efectos de variantes raras en estos genes. Cuando hicieron esto, encontraron que en las personas con esquizofrenia se encuentran más de las variantes que se predice que perjudican el funcionamiento.personas sin esquizofrenia.
Por ejemplo, se observaron variantes en el gen para Fyn en 14 casos de esquizofrenia y tres controles. Cuando el equipo analizó el efecto predicho sobre la proteína, vieron que las tres variantes en los controles afectaban a una región sin función conocidamientras que 10 de las variantes en casos de esquizofrenia ocurrieron en dominios funcionales de la proteína.
Como las variantes son raras, los investigadores planean seguir estudiando un conjunto de muestras más grande. El profesor Curtis es parte de una colaboración que analizará los datos de la secuencia de ADN de más de 30,000 sujetos con esquizofrenia. También planean estudiar los efectos deEstas variantes específicas en sistemas modelo como los cultivos de células nerviosas para caracterizar con precisión sus efectos sobre la función celular.
El profesor Curtis concluyó: "Los medicamentos actualmente disponibles para la esquizofrenia no se dirigen al NMDAR. Sin embargo, si podemos demostrar de manera concluyente cómo su función es anormal, esto debería estimular aún más los intentos de desarrollar nuevos medicamentos que apunten a este sistema, con la esperanza de que sea más seguroy tratamientos más efectivos "
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Materiales proporcionado por University College London . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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