Los investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham han encontrado una entidad patógena novedosa, previamente no reportada, que es un vínculo fundamental entre la inflamación crónica y la destrucción de tejidos en los pulmones de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o EPOC. La EPOC es la cuarta causa principal demuerte en el mundo
Esta entidad patógena - exosomas de leucocitos polimorfonucleares activados, o PMN - causó daño en la EPOC cuando las pequeñas partículas subcelulares, recolectadas de PMN purificados, fueron inculcadas en los pulmones de ratones sanos. Sorprendentemente, los investigadores de la UAB también recolectaron exosomas delos fluidos pulmonares de pacientes humanos con EPOC y los fluidos pulmonares de bebés neonatales en UCI con displasia broncopulmonar de la enfermedad pulmonar, cuando esos exosomas derivados de humanos fueron inculcados en los pulmones de ratones sanos, también causaron daño pulmonar EPOC. El daño fue principalmente de PMNderivados de los pulmones humanos.
"Este informe parece proporcionar la primera evidencia de la capacidad de una entidad subcelular no infecciosa definida para recapitular el fenotipo de la enfermedad cuando se transfiere de humano a ratón", dijo J. Edwin Blalock, Ph.D., profesor de alergia pulmonary medicina de cuidados críticos en el Departamento de Medicina de la UAB. "Creo que esto podría ser un descubrimiento muy profundo. Mucho de lo que hemos encontrado aquí se aplicará en otros tejidos, dependiendo de la enfermedad".
Otras enfermedades marcadas por la inflamación de las células inmunes y la destrucción de tejidos incluyen ataques cardíacos, cáncer metastásico y enfermedad renal crónica. Los exosomas de PMN activados también pueden contribuir al daño pulmonar en otras enfermedades pulmonares que tienen inflamación excesiva impulsada por PMN, como la fibrosis quística.El estudio se informa en la revista Celda .
"Estos hallazgos resaltan un nuevo papel de la respuesta inmune innata en las enfermedades pulmonares crónicas y podrían usarse para el desarrollo de nuevos diagnósticos y terapias para la EPOC y posiblemente la fibrosis quística", dijo James Kiley, Ph.D., director delDivisión de Enfermedades Pulmonares en el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, parte de los Institutos Nacionales de Salud.
fondo
La EPOC, una enfermedad asociada con el tabaquismo, está marcada por la inflamación impulsada por PMN en los pulmones. El daño al tejido pulmonar conduce a la obstrucción de las vías respiratorias, la falta de aliento y la insuficiencia respiratoria.la defensa de los glóbulos blancos del cuerpo contra infecciones y daños en los tejidos. Comprenden el 60 por ciento de los glóbulos blancos del cuerpo, o alrededor de 2.5 mil millones de PMN en cada pinta de sangre. Los PMN son voraces comedores de microbios o células humanas dañadas después de la activación por una señal deinfección.
Todas las células arrojan exosomas. Estas pequeñas vesículas unidas a la membrana extracelular pueden ser mediadoras de la comunicación de célula a célula, y pueden transportar una carga diversa de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de célula a célula. La investigación de la UAB se centró en unRecientemente encontramos un tercer papel para los exosomas: la capacidad de albergar enzimas proteasas.
Se sabe que los PMN activados liberan elastasa de neutrófilos, o NE, una proteasa que puede degradar el colágeno y la elastina tipo I. Las proteínas de colágeno y elastina ayudan a formar la matriz extracelular que pega las células juntas. En los pulmones, la matriz extracelular y las células pulmonaresson láminas de tejido que ayudan a formar los pequeños alvéolos, donde el pulmón intercambia oxígeno y dióxido de carbono. En la EPOC, los alvéolos dañados se agrandan, reducen el intercambio de oxígeno y obligan al corazón a bombear más fuerte para empujar la sangre a través de los pulmones.
NE y otras proteasas de PMN pueden atacar a los microbios. Los pulmones sanos están protegidos por anti-proteasas que pueden inhibir las proteasas. Normalmente, NE es inhibido por una barrera robusta de alfa1-antitripsina en el pulmón.
La investigación
Blalock y otros investigadores investigaron si la NE podría existir en forma exosómica y si dichos exosomas podrían evitar la inhibición de la alfa1-antitripsina para contribuir a la enfermedad pulmonar inflamatoria.
Encontraron que los exosomas de los PMN inactivos no causaron EPOC cuando se transfirieron a ratones sanos. Por el contrario, los exosomas de los PMN activados sí causaron EPOC, según lo medido por los cambios histológicos de los alvéolos, el aumento de la resistencia pulmonar y el agrandamiento del ventrículo cardíaco derecho quebombea sangre al pulmón.
Los exosomas de PMN activados estaban cubiertos con NE ligado a la superficie enzimáticamente activo, mientras que los exosomas de PMN inactivos no tenían ninguno. Esta NE de superficie era resistente a la inhibición de la antitripsina alfa1; los exosomas de los PMN activados degradaron el colágeno, causaron enfisema cuando se colocaron en los pulmones de los ratones., y llevaban los marcadores de superficie celular PMN CD63 y CD66b que los identifican como provenientes de PMN. Los exosomas derivados de pulmón de EPOC humana que llevan esos marcadores de superficie celular de PMN confieren EPOC a ratones.
Una dosis muy grande de NE purificado, suficiente para abrumar la barrera alfa1-antitripsina, puede causar agrandamiento alveolar en ratones. Debido a que el NE unido al exosoma estaba protegido contra la inhibición de la apha1-antitripsina, los investigadores encontraron que la dosis de PMN activadalos exosomas necesarios para causar el mismo daño que el NE purificado fue 10,000 veces menos.
Los exosomas de PMN activados tenían otra causa para su proteólisis agresiva: llevaban integrina Mac-1 en su superficie. Integrin Mac-1 permitió que los exosomas se unieran directamente a las fibrillas de colágeno, un segundo mecanismo además del NE protegido por qué los exosomas proteolíticosejercen una capacidad degradativa descomunal en relación con su tamaño y carga de proteasa.
"Esta investigación revela un aspecto completamente poco apreciado de la interacción entre la inflamación, la proteólisis y la remodelación de la matriz con implicaciones de largo alcance para futuras investigaciones", dijo Blalock. "Nuestro informe amplía significativamente el repertorio biológico del exosoma, demostrando potentes efectos biológicos deestas partículas ex cellula ".
mirando hacia el futuro
El estudio también sugiere estrategias terapéuticas para interrumpir los aspectos patogénicos de la función del exosoma de PMN: 1 interrumpir la unión iónica del NE al exosoma, para desalojar el NE y hacerlo susceptible a la alfa1-antitripsina;2 inhibir la integrina exosómica Mac-1 para bloquear la unión del colágeno;y 3 inhibir directamente el NE exosómico con compuestos de molécula pequeña.
Blalock también está interesado en otra gran pregunta: la actividad de exosomas en fumadores sanos.
"Solo uno de cada siete o uno de cada ocho fumadores contrae EPOC", dijo. "Sería un resultado sorprendente si encontramos exosomas de PMN activados en una subpoblación de personas que fuman". A esas personas se les podría advertir del riesgose enfrentaron
Esto Celda el estudio tomó seis años de trabajo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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