La técnica de edición de genes conocida como CRISPR es un enfoque revolucionario para el tratamiento de enfermedades hereditarias. Sin embargo, la herramienta aún no se ha utilizado para tratar eficazmente afecciones crónicas a largo plazo. Un equipo de investigación dirigido por Dongsheng Duan, PhD, en la Universidadde Missouri School of Medicine ha identificado y superado una barrera en la edición de genes CRISPR que puede sentar las bases para tratamientos sostenidos utilizando la técnica.
La edición de genes CRISPR está inspirada en la capacidad defensiva natural del cuerpo para defenderse de los virus. La tecnología permite a los investigadores alterar las secuencias de ADN al cortar y reemplazar una mutación en el genoma, que tiene el potencial de tratar una variedad de enfermedades y afecciones genéticasDuan, junto con sus colaboradores en MU, el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales en los Institutos Nacionales de Salud y la Universidad de Duke, están estudiando cómo aprovechar CRISPR para tratar la distrofia muscular de Duchenne DMD.
Los niños con DMD tienen una mutación genética que interrumpe la producción de una proteína conocida como distrofina. Sin distrofina, las células musculares se debilitan y eventualmente mueren. Muchos niños pierden la capacidad de caminar y los músculos esenciales para la respiración y la función cardíaca finalmente dejan de funcionar..
"CRISPR esencialmente corta la mutación y vuelve a unir el gen", dijo Duan, quien se desempeña como profesora Margaret Proctor Mulligan en investigación médica en el Departamento de Microbiología e Inmunología Molecular en la Facultad de Medicina de MU ".haga esto, las 'tijeras moleculares' en CRISPR, conocidas como Cas9, deben saber dónde cortar. La ubicación para cortar está marcada por una molécula llamada ARNg. Nos sorprendió descubrir que al aumentar la cantidad de banderas, podríamos extender elefectividad de la terapia de tres meses a 18 meses en nuestro modelo de ratón "
El laboratorio de Duan trató a ratones de 6 semanas de edad con DMD por vía intravenosa usando CRISPR y buscó mejoras a los 18 meses. Inicialmente emplearon una estrategia ampliamente utilizada por muchos investigadores. En este enfoque, se administraron cantidades similares de Cas9 y gRNA.funcionó bien cuando se inyectó directamente en el músculo, esta estrategia arrojó malos resultados cuando el equipo intentó lograr una corrección a largo plazo en todos los músculos del cuerpo. No encontraron restauración de distrofina en el músculo esquelético y restauración de distrofina de bajo nivel en el corazón.- el tratamiento no pudo detener la progresión de la enfermedad.
Al revisar los resultados, el equipo encontró un agotamiento desproporcionado de los marcadores de ARNg, lo que significa que no había suficiente ARNg para decirle a Cas9 dónde cortar. El equipo aumentó el número de marcadores de ARNg y repitió el experimento. Esta nueva estrategia aumentó significativamente la restauración de distrofinatanto en el corazón como en el músculo esquelético y la cicatrización muscular reducida a los 18 meses. Además, se mejoró la función muscular y la función cardíaca.
"Nuestros resultados sugieren que la pérdida de gRNA es una barrera única para la terapia CRISPR sistémica a largo plazo", dijo Duan. "Creemos que esta barrera se puede superar aumentando y optimizando las dosis de gRNA. Si bien esto tiene posibilidades interesantes para mejorar las terapias DMD, creemos que este principio también se puede aplicar a otras terapias CRISPR para una variedad de otras enfermedades y afecciones ".
Los investigadores continuarán probando y refinando el enfoque en un modelo de ratón antes de explorar otros modelos. Con más estudio, esperan que esta información pueda ayudar a sentar las bases para mejorar las terapias utilizando la edición de genes CRISPR.
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Materiales proporcionado por Universidad de Missouri-Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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