Los medicamentos que se dirigen a BRAF y MEK en el cáncer se han mostrado prometedores en el tratamiento de un subconjunto de melanoma que porta una mutación en el gen BRAF, pero generalmente surge resistencia a los medicamentos, lo que revierte el beneficio de estos medicamentos y limita la supervivencia de los pacientes. Las investigaciones han demostradolos tumores tienen dos formas comunes de resistir este enfoque.
Hasta ahora, se pensaba que esos mecanismos de resistencia estaban separados, pero un nuevo estudio del Abramson Cancer Center en la Universidad de Pensilvania es el primero en mostrar que en realidad están conectados por un proceso recientemente identificado llamado translocación ER, dondeel primer mecanismo conduce a una reacción en cadena que activa el segundo. Además, dado que ya existen fármacos que pueden bloquear algunos de los pasos de la translocación del RE, este hallazgo potencialmente abre la puerta a nuevos enfoques para superar la resistencia al tratamiento. Los investigadores publicaron sus hallazgos en descubrimiento del cáncer hoy.
Las mutaciones BRAF ocurren en una vía genética conocida como MAPK, y se sabe que impulsan el crecimiento tumoral en el melanoma. Esta mutación comúnmente se ataca con una combinación de inhibidores BRAF, así como con medicamentos llamados inhibidores MEK. Estos bloquean ERK, que esuna proteína importante en la vía MAPK. La combinación ha dado lugar a tasas de respuesta más altas en el melanoma, pero la resistencia es común. El primer mecanismo común de resistencia es que ERK encuentra una manera de reactivarse, evitando el impacto deseado del inhibidor.El segundo mecanismo de resistencia común se llama autofagia, un proceso mediante el cual las células cancerosas reciclan sus propias partes para sobrevivir.
"En este estudio, no solo identificamos cómo ERK se reactiva, sino también que es esta reactivación la que en realidad aumenta la autofagia", dijo el autor principal del estudio, Ravi K. Amaravadi, MD, profesor asociado de Hematología-Oncología en Penn's Perelman School.de Medicina y co-líder del Programa de Terapéutica del Cáncer en el Abramson Cancer Center.
Los investigadores encontraron que cuando las células de melanoma están expuestas a inhibidores de BRAF y MEK, las proteínas en la vía MAPK, incluida la ERK, se mueven de una parte de la célula llamada citoplasma a otra llamada retículo endosplásmico ER.este movimiento, "translocación ER", y encontraron que era necesario para la reactivación de ERK, que luego aumenta la autofagia. Por lo tanto, este trabajo une los dos mecanismos más comunes de resistencia a estos tratamientos, la reactivación de ERK y la autofagia, en una vía unificada controladapor translocación ER.
"Hasta donde sabemos, esta es la primera vez que alguien ha demostrado que la translocación ER de las proteínas MAPK es un proceso regulado que conduce a la resistencia a los medicamentos, que es un avance conceptual importante para el campo", dijo el autor principal del estudio, Rani Ojha, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Amaravadi.
Los investigadores señalan que, dado que ya existen terapias dirigidas para inhibir elementos individuales de ese proceso regulado que controla la translocación del ER, es posible desarrollar una terapia combinada capaz de bloquear tanto la reactivación de ERK como la autofagia, beneficiando así a más pacientes.
Constantinos Koumenis, PhD, profesor Richard H. Chamberlain de Investigación en Oncología y director asociado de Investigación de Traducción en el Abramson Cancer Center, y su laboratorio contribuyeron significativamente a este trabajo.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01CA169134, P01 CA114046, P01 CA165997, P30 CA016520, SPORE P50 CA174523, R01CA198015.
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Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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