Desde que el desafío del cubo de hielo se volvió viral en 2014, creando conciencia y financiando la investigación de la ELA, los científicos han aprendido mucho sobre una enfermedad que desconecta los músculos de los nervios, lo que lleva a la atrofia muscular y eventualmente a la muerte. Su objetivo final es crear medicamentos capaces dedeteniendo ALS en seco.
escribiendo en el diario Biología química celular , el químico de Scripps Research Matthew Disney, PhD, y sus colegas describen un nuevo compuesto que bloquea la causa genética más común de la ELA familiar y la demencia frontotemporal. El grupo de Disney está evaluando su potencial para convertirse en un medicamento para tratar ambas enfermedades.
"Con suerte, esto será un acelerador no solo para nosotros, sino también para todas las personas en el campo que trabajan en pos de un tratamiento para la ELA", dice Disney.
El compuesto funciona de manera diferente a la mayoría de los medicamentos en el mercado. En lugar de unirse a la proteína tóxica detrás de la enfermedad, se une a lo que está involucrado en la producción de la proteína, una forma específica de ARN plegada como una horquilla. Dado que las moléculas de ARN manejan laexpresión de genes, intervenir a nivel de ARN va directo a la causa aparente de esa forma de la enfermedad, dice Disney.
"No hay terapias que aborden la causa raíz de esta enfermedad", dice Disney. "Cero. Nuestro objetivo no es apuntar a los síntomas, es apuntar a la causa raíz, que es ese ARN".
ALS, abreviatura de esclerosis lateral amiotrófica, también se conoce como enfermedad de Lou Gehrig en honor a la leyenda del béisbol fallecido. Se estima que 20.000 personas en los Estados Unidos viven actualmente con el trastorno neurodegenerativo, incluido el exjugador de fútbol profesional Tim Green, quien recientementeanunció su enfermedad en 60 Minutes.
Es probable que existan múltiples causas de ELA. Se estima que 1 de cada 10 personas con ELA es hereditaria. Alrededor de un tercio de ellos parece haber heredado el tipo de daño en el ADN al que se dirige el compuesto de Disney.
El ADN dañado se encuentra en una sección no codificante del noveno cromosoma. Allí, una repetición de letras GGGGCC en forma de tartamudeo hace que la maquinaria de construcción de proteínas de la célula inicie la producción de una sustancia tóxica, C9RAN. Disney le da crédito a su colaborador, Leonard Petrucellide la Clínica Mayo en Jacksonville, FL, con el descubrimiento conjunto de la causa. Esa sustancia tóxica parece interrumpir el metabolismo normal de las células nerviosas, lo que lleva a su muerte, dice Disney.
Es la muerte de los conectores nerviosos entre los músculos y el cerebro lo que conduce a los síntomas de la ELA de atrofia muscular, debilidad, dificultad para tragar y respirar. En la demencia frontotemporal, la proteína tóxica parece ser una causa de muerte neuronal en partes delcerebro que controla el comportamiento y la personalidad, los lóbulos frontal y temporal. El compuesto de Disney, una pequeña molécula que él diseñó, se denomina simplemente "4" en el artículo. Interfiere con la producción de la proteína tóxica C9RAN, dice.
Un hallazgo importante del artículo es que la forma del ARN al que se dirigen muchos grupos de investigación en la actualidad puede no ser la que impulsa la muerte neuronal, dice Disney.
"Hay dos formas diferentes de proteína. Los datos respaldan que la forma que la gente no ha estado mirando es en realidad la tóxica", dice.
Se deben responder muchas preguntas antes de que quede claro que el compuesto "4" podría servir como medicamento. La investigación está en curso, agrega Disney.
"Tenemos un camino largo y tortuoso para convertir esto en un fármaco. No solo tiene que demostrar que una molécula funciona, sino que es segura", dice. "Ahora que tenemos un objetivo y sabemos cómovincularlo, esto debería acelerar la producción de compuestos que podrían convertirse en medicamentos de una manera mucho más eficiente ".
Además de Disney y Petrucelli, los autores del artículo, "La forma de horquilla de r G4C2 exp n c9ALS / FTD es una traducción no ATG asociada a la repetición y un objetivo para pequeñas moléculas bioactivas", son Zi-FuWang, Andrei Ursu, Jessica L. Childs-Disney, Rea Guertler, Wang-Yong Yang, Viachaslau Bernat, Suzanne G. Rzuczek, Rita Fuerst y Brendan G. Dwyer de Scripps Research; y Yong-Jie Zhang y Tania F. Gendron deMayo Clinic. También contribuyeron Ilyas Yildirim de la Florida Atlantic University y Joseph E. Rice de la Rutgers University.
Este trabajo fue financiado por el NIH DP1 NS096898-02; P01 NS099114-01; R35NS097273, R21NS084528, P01NS084974, R01NS088689 y R01NS093865, Departamento de Defensa ALSRP AL130125; Mayo Clinic Foundation; Centro de Investigación Robert Packard para ALSJohns Hopkins; Target ALS; Association for Frontotemporal Degeneration; Muscular Dystrophy Association [núm. 416137]; Asociación de esclerosis lateral amiotrófica [ALSA; 15-TALS-297], Alzheimer's Drug Discovery Foundation [ID: 2014120] y Target ALS.La beca postdoctoral Forschungsgemeinschaft también brindó apoyo, junto con obsequios de Marilyn y Jay Nelson.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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