Un niño pequeño pone su mano en una estufa caliente y la retira rápidamente. Por desgracia, es demasiado tarde: el dedo del niño ha sufrido una pequeña quemadura. Para calmar el dolor, se pone el dedo quemado en la boca.
Retirar la mano para evitar lesiones y aliviar el dolor de esa lesión son dos respuestas evolutivas distintas, pero sus orígenes moleculares y vías de señalización han eludido a los científicos hasta ahora.
Ahora investigación dirigida por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard, publicada el 10 de diciembre en Naturaleza , identifica la vía de señalización nerviosa detrás del dolor profundo y sostenido que se produce inmediatamente después de la lesión. Los hallazgos también arrojan luz sobre las diferentes vías que impulsan la retirada reflexiva para evitar lesiones y las respuestas de afrontamiento del dolor posteriores.
Las observaciones clínicas de pacientes con daño neurológico junto con investigaciones anteriores han delineado las distintas regiones del cerebro que diferencian entre la retirada reflexiva de un pinchazo en la piel, por ejemplo, y el dolor duradero que surge de una lesión en el tejido causada por el pinchazo.
Sin embargo, el nuevo estudio es el primero en identificar cómo surgen estas respuestas fuera del cerebro.
Los hallazgos, basados en experimentos en ratones, cuestionan la validez de los enfoques experimentales actuales para evaluar la eficacia de los compuestos candidatos para el alivio del dolor. La mayoría de los métodos actuales se basan en la medición de la respuesta reflexiva inicial que sirve para evitar la lesión tisular, más bienque al medir el dolor duradero que surge del daño tisular real, dijeron los investigadores. Como resultado, dijeron, algunos compuestos farmacológicos que podrían haber tenido éxito en aliviar el dolor sostenido, la sensación duradera de dolor que sigue inmediatamente a la lesión,podría haber sido descartado como ineficaz porque fueron evaluados contra el resultado incorrecto.
"La actual crisis de opioides ha creado una necesidad aguda y apremiante de desarrollar nuevos tratamientos para el dolor, y nuestros hallazgos sugieren que un enfoque más personalizado para evaluar la respuesta al dolor sería centrarse en la respuesta sostenida al dolor en lugar de la retirada protectora reflexiva", dijo el estudioautor principal Qiufu Ma, profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del Instituto del Cáncer Dana-Farber.
"Todos estos años, los investigadores pueden haber estado midiendo la respuesta incorrecta", agregó Ma. "De hecho, nuestros resultados podrían explicar, al menos en parte, la mala traducción de los tratamientos candidatos de los estudios preclínicos en terapias eficaces contra el dolor".
El trabajo previo de Ma y colegas, así como otros, señala la existencia de dos conjuntos de neuronas periféricas: las células nerviosas ubicadas fuera del cerebro y la médula espinal. Un conjunto de células nerviosas periféricas envía y recibe señales exclusivamente hacia yde las capas superficiales de la piel. Como primera línea de defensa contra amenazas externas, estas células nerviosas periféricas están orientadas a prevenir lesiones mediante la activación de la retirada reflexiva: piense en tirar de la mano después de un pinchazo o para evitar la punta caliente de una llamaOtro conjunto de neuronas se dispersan por todo el cuerpo y se cree que provocan el dolor duradero que se produce después de la lesión inicial e induce comportamientos de afrontamiento del dolor, como presionar un dedo golpeado o lamer un corte en la piel para calmar el área dañada.
Sin embargo, la existencia de estas neuronas no podría explicar completamente cómo la señal de dolor viaja por todo el cuerpo y el cerebro. Entonces, Ma y sus colegas propusieron la existencia de otro jugador crítico en este relevo.
El equipo se enfocó en un conjunto de neuronas llamadas Tac1 que emanan del llamado asta dorsal, un grupo de nervios ubicados en el extremo inferior de la médula espinal que transmiten señales entre el cerebro y el resto del cuerpo. La función precisade Tac1 había permanecido mal entendido, por lo que Ma y sus colegas querían saber si estas neuronas y cómo estaban involucradas en la sensación de dolor sostenido.
En una serie de experimentos, el equipo evaluó la respuesta al dolor en dos grupos de ratones: uno con neuronas Tac1 intactas y otro con neuronas Tac1 químicamente discapacitadas.
Los ratones con neuronas Tac1 inactivadas tenían reflejos de abstinencia normales cuando se exponían a un estímulo doloroso. No mostraron diferencias notables en su abstinencia de pinchazos o exposición al calor y al frío. Sin embargo, cuando los investigadores inyectaron a los animales aceite de mostaza inductor de quemaduras,no se involucraron en la típica lamida de las patas que los animales realizan inmediatamente después de la lesión. Por el contrario, los ratones con neuronas intactas de Tac1 se dedicaron a lamer la pata vigorosa y prolongada para aliviar el dolor.
De manera similar, los ratones con neuronas Tac1 discapacitadas no mostraron respuestas para afrontar el dolor cuando se les pellizcó las patas traseras, algo que induce un dolor sostenido en los humanos. Estos animales no se lamieron las patas como resultado del pellizco. Tal pérdida dela sensibilidad a un tipo específico de dolor imita la pérdida de sensación que se observa en personas con derrames cerebrales o tumores en un área particular del centro de procesamiento del dolor del cerebro, el tálamo, que los hace incapaces de sentir un dolor duradero.
Estas observaciones confirman que las neuronas Tac1 son críticas para las conductas de afrontamiento del dolor derivadas de irritación o lesión sostenidas, pero que no desempeñan ningún papel en las reacciones reflexivo-defensivas ante amenazas externas
Luego, los investigadores querían saber si las neuronas Tac1 compartían una conexión común con otra clase de neuronas, llamada Trpv1, presente en todo el cuerpo y que ya se sabe que genera la sensación de dolor duradero inducido por una lesión. Ratones que tenían Tac1 funcional pero Trpv1 no funcionabaLas neuronas respondieron débilmente al dolor inducido por pellizcos, mostrando un mínimo de lamidas de patas. El hallazgo sugiere que las neuronas Trvp1 con detección de dolor se conectan a las neuronas Tac1 en el asta dorsal de la médula espinal para transmitir sus señales.
"Creemos que las neuronas Tac1 actúan como una estación de transmisión que envía señales de dolor desde el tejido, a través de las fibras nerviosas Trpv1 hasta el cerebro", dijo Ma.
Tomados en conjunto, los resultados del estudio afirman la presencia de dos líneas de defensa en respuesta a una lesión, cada una controlada por vías de señalización nerviosa separadas. El reflejo de retirada rápida es la primera línea de defensa de la naturaleza, un intento de escape diseñado para evitar lesionesPor el contrario, la respuesta secundaria para afrontar el dolor ayuda a reducir el sufrimiento y a evitar el daño tisular generalizado como resultado de la lesión.
"Creemos que es un mecanismo evolutivo conservado en múltiples especies para maximizar la supervivencia", dijo Ma.
Los investigadores adicionales incluyeron a Tianwen Huang, Shing-Hong Lin, Yan Zhang y Ying Zhang del Instituto del Cáncer Dana-Farber; Nathalie M. Malewicz y Robert H. LaMotte de la Universidad de Yale; y Martyn Goulding del Instituto Salk de Estudios Biológicos.
El trabajo fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01 DE018025 y R01 NS086372, una subvención de Wellcome Trust 200183 / Z / 15 / Z y una beca de investigación 326726541 de la Fundación Alemana de Investigación.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Ekaterina Pesheva. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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