Un nuevo compuesto que se dirige a un receptor dentro de las células cancerosas del sarcoma redujo los tumores y obstaculizó su capacidad de propagarse en ratones y cerdos, informa un estudio de investigadores de la Universidad de Illinois.
Los investigadores realizaron un estudio multidisciplinario e interdisciplinario que incluyó la detección de posibles candidatos a fármacos para identificar y sintetizar un compuesto, empaquetarlo en nanopartículas para la entrega en células, probarlo en cultivos celulares y finalmente en ratones y cerdoscon tumores de sarcoma.
"Hay un pronóstico muy pobre con los sarcomas. Los sarcomas son tumores raros, pero son tan heterogéneos que son muy difíciles de tratar", dijo el líder del estudio Dipanjan Pan, profesor de bioingeniería y en el Colegio de Medicina Carle Illinois."El receptor al que apuntamos dentro de las células cancerosas, el receptor nuclear huérfano, es un objetivo más universal para los variados sarcomas que los marcadores en la superficie de las células. La oportunidad es enorme, porque este receptor también se expresa en otros tipos de cánceres sólidos:- melanoma o cánceres de hígado, por ejemplo ".
El grupo de Pan colaboró con Lawrence Schook, profesor de ciencias animales y experto en fisiología de cerdos e investigación biomédica. Los cerdos comparten muchas similitudes de anatomía y fisiología con los humanos, dijo Schook, afiliado al Instituto de Genómica Carl R. WoeseBiology y el Instituto Beckman de Ciencia y Tecnología Avanzadas en Illinois. Su grupo desarrolló un tipo especial de cerdos susceptibles al cáncer llamado "oncopigs".
"Oncopigs están diseñados para tener las mutaciones principales que causan cánceres humanos. Por lo tanto, los tumores pueden generarse en cualquier tejido en cualquier momento", dijo Schook.
Los investigadores apuntaron a una proteína llamada receptor retinoide X, que es abundante en el sarcoma y otras células cancerosas, pero tiene bajas concentraciones en células sanas. Se ha desarrollado una clase de fármaco dirigida a RXR, pero es muy tóxica y está limitada a la aplicación tópica enMientras trabajaba para reducir la toxicidad, el grupo de Pan descubrió que la estructura alargada del fármaco clínicamente aprobado no coincide exactamente con la forma globular de la proteína objetivo. Los investigadores decidieron buscar nuevos compuestos que se ajustaran mejor a RXR, ofreciendo másactividad y menos efectos secundarios.
Comenzaron analizando computacionalmente más de 20,000 compuestos, buscando estructuras que se ajustaran mejor al objetivo RXR. Redujeron el campo a un puñado de candidatos, luego eligieron el más prometedor para sintetizar en el laboratorio.
Después de producir el compuesto, los investigadores descubrieron que no se disuelve en agua, lo que significa que no será fácil de usar para el cuerpo, dijo Pan. Para resolver este problema, el grupo diseñó una nanopartícula dentro de la cual elel fármaco candidato podría empaquetarse para su transporte y entrega dentro de las células cancerosas.
Los investigadores probaron la eficacia y toxicidad del compuesto, primero en cultivos de tejidos en el laboratorio, luego en ratones con tumores que se formaron a partir de células cancerosas inyectadas, luego en oncopigs que habían desarrollado sarcomas de la piel.
Descubrieron que su nuevo candidato a fármaco era más de tres veces más efectivo que los fármacos disponibles actualmente, dijo Pan. No solo los tumores se redujeron, sino que las células cancerosas tenían menos probabilidades de multiplicarse y eran menos móviles, reduciendo su capacidad de propagacióna otros tejidos. Los investigadores no vieron ninguna actividad tóxica significativa, pero sí observaron efectos secundarios menores que parecieron disminuir con el tiempo. Advirtieron que se necesitan más estudios para determinar los efectos secundarios y las dosis efectivas.
Por último, los investigadores extirparon los tumores para estudiar qué estaba haciendo el medicamento dentro de la célula y cómo el cuerpo lo metabolizó.
"Vimos que el tumor se estaba reduciendo, pero eso no significa que el medicamento esté funcionando de la manera en que se supone que debería funcionar", dijo Pan. "Queríamos asegurarnos de que el medicamento participara activamente en la vía que pretendíamos,y que no solo estaba matando células porque es tóxico.
"Curiosamente, los datos del tumor del ratón y del cerdo se correlacionaron entre sí, y ambos corroboraron nuestra hipótesis. El medicamento está actuando de la misma manera en especies completamente diferentes", dijo Pan, quien también está afiliado al Instituto Beckman.
Los investigadores planean llevar a cabo un ensayo clínico en perros con osteosarcoma. Los perros desarrollan tales tumores espontáneamente, como lo hacen los humanos, y el tratamiento es difícil. Los investigadores también planean realizar estudios de escalada, aumentando las dosis para ver qué concentración es la más seguray eficaz, y para investigar más a fondo cualquier efecto secundario o toxicidad.
"Nos gustaría ver otros cánceres también. Esto no es solo para el sarcoma. Dondequiera que RXR esté regulado positivamente, por ejemplo, en melanoma o cáncer de hígado, estos agentes podrían utilizarse", dijo Pan. "RXRy otros receptores de retinoides también son activos en la enfermedad de Alzheimer, por lo que es otra cosa que podríamos explorar ".
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Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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