El estudio de asociación de genoma más completo, o GWAS, del riesgo de cáncer colorrectal hasta la fecha, publicado hoy en Genética de la naturaleza , ha descubierto 40 nuevas variantes genéticas y ha validado 55 variantes previamente identificadas que indican un mayor riesgo de cáncer de colon.
El estudio, dirigido por un equipo de investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, también identificó la primera variante protectora rara para el cáncer colorrectal esporádico. Los cánceres colorrectales esporádicos no tienen síndrome familiar conocido y representan la gran mayoría de los casos de cáncer colorrectal.Juntos, estos hallazgos son un paso significativo hacia la creación de estrategias de detección personalizadas y una mejor información sobre el desarrollo de fármacos para el cáncer colorrectal.
"Un estudio de esta magnitud solo fue posible a través de la colaboración con nuestros socios de instituciones de todo el mundo", dijo el Dr. Ulrike "Riki" Peters, director asociado de la División de Ciencias de Salud Pública de Fred Hutch y receptor del 40 aniversario de Fred HutchCátedra Dotada. "Comprender la arquitectura genética del cáncer colorrectal revolucionará la forma en que evaluamos el riesgo y el tratamiento de esta enfermedad, que es el segundo cáncer más mortal en los EE. UU." En 2009, Peters inició y desde entonces dirigió el Consorcio de Genética y Epidemiología del Cáncer Colorrectal, el consorcio de genética molecular más grande del mundo para el cáncer colorrectal.
Estos hallazgos también iluminan lo que los autores del estudio llaman "una oportunidad perdida" en el desarrollo de fármacos. El estudio identificó varios loci, la ubicación física del gen en un cromosoma, cerca de los objetivos y genes de fármacos propuestos en vías que anteriormente no se sabía que eran causalesrelacionado con el cáncer colorrectal. Los autores creen que el uso de los resultados de GWAS para informar el desarrollo de fármacos contra el cáncer podría mejorar la tasa de éxito del desarrollo de fármacos e incluso conducir a fármacos de quimioprevención para individuos de alto riesgo.
"Existe un gran potencial en el uso de los resultados de GWAS para informar el descubrimiento de objetivos para medicamentos contra el cáncer. Para enfermedades como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardíacas, el enfoque de GWAS impulsa el descubrimiento de nuevos objetivos biológicos y potenciales de medicamentos", explicó el Dr. Jeroen Huyghe, que codirigió el análisis genético estadístico del estudio y es científico del personal de Fred Hutch. "Hasta la fecha, la búsqueda de nuevos objetivos para la terapia contra el cáncer se ha limitado a centrarse principalmente en las características moleculares de las células cancerosas. Creemos que existe unagran oportunidad de utilizar el enfoque GWAS para informar el desarrollo de medicamentos para el cáncer colorrectal ".
Investigadores de más de 130 instituciones diferentes contribuyeron a este estudio, muchos compartiendo datos y bioespecificaciones que permitieron al equipo analizar los genomas de más de 125,000 individuos, de los cuales hubo 58,131 casos de cáncer colorrectal y 38,296 participantes de control que no habían desarrolladola enfermedad. El número de participantes en este estudio es casi el doble que el de análisis anteriores de este tipo.
"Los estudios de secuenciación del genoma completo a gran escala han descubierto millones de variantes genéticas que aún no se han examinado sistemáticamente para determinar su asociación con la enfermedad", explicó Huyghe. "Nuestra investigación aprovechó la disponibilidad del panel del Consorcio de referencia de haplotipos, una referencia de poblaciónpanel de datos de secuencia de más de 32,000 individuos. Al combinar esta estrategia con un chip de genotipado diseñado a la medida, pudimos identificar de manera sólida una señal de asociación de variante rara y múltiples señales adicionales que involucran variantes de baja frecuencia ".
El GWAS anterior para el riesgo de cáncer colorrectal solo observó variantes genéticas comunes. En contraste, este estudio incluyó la secuenciación del genoma completo de más de 2,000 individuos y fue diseñado para examinar la contribución de las variantes genéticas raras al riesgo de cáncer colorrectal.
"Con este estudio, hemos llevado el número conocido de variantes de riesgo para el cáncer colorrectal a casi 100", dijo Tabitha Harrison, primer autor compartido del estudio y epidemiólogo genético de Fred Hutch. "A continuación, estamosampliar la población del estudio para incluir personas de diversos orígenes étnicos. Esto nos dará una comprensión más completa del riesgo en toda la población ".
Los autores del estudio reconocen un sesgo en la muestra del estudio, de los cuales el 91 por ciento eran personas de ascendencia europea.
"Es de vital importancia que aumentemos la diversidad en nuestros futuros estudios porque el uso prematuro de estos hallazgos para informar las pautas de detección podría exacerbar las disparidades raciales existentes en la detección del cáncer colorrectal y las tasas de supervivencia", advirtió el Dr. Stephanie Bien, primer autor compartido deel estudio y científico del personal de Fred Hutch.
Las variantes genéticas se producen por diferencias en nuestro ADN. Se cree que la mayoría de las variantes son benignas, se sabe que algunas están asociadas con diversas enfermedades y se desconoce la importancia de muchas otras. Si bien las variantes genéticas individuales tienen poco impacto en el riesgo de enfermedad, varias combinadaslas variantes pueden volverse clínicamente relevantes, y esto podría tener un impacto en futuras recomendaciones de detección personalizadas.
"Las personas con riesgos genéticos en el decil superior podrían beneficiarse de un examen previo mediante colonoscopia", dijo el Dr. Li Hsu, bioestadista de Fred Hutch y bioestadista principal del consorcio.
Para evaluar el perfil de riesgo completo de una persona, los factores de riesgo genéticos deben combinarse con otros factores epidemiológicos, como la dieta, el peso y el ejercicio. En algunos casos, un puntaje de riesgo genético bajo podría verse sesgado por factores de estilo de vida poco saludables para producir un altoperfil de riesgo general. Este tipo de trabajo lo lleva a cabo actualmente el equipo, que no solo recopiló datos genéticos de todos los estudios, sino que también armonizó muchos factores de riesgo clínicos y de estilo de vida en más de 70 estudios. Además, el equipo de investigación cree que puede haber cientosde otras variantes genéticas que contribuyen al riesgo de cáncer colorrectal que aún no se han identificado.
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Materiales proporcionado por Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson . Original escrito por Diane Mapes. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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