Las terapias epigenéticas, dirigidas a enzimas que alteran los genes que se activan o desactivan en una célula, son de creciente interés en el campo del cáncer como una forma de hacer que un cáncer sea menos agresivo o menos maligno. Los investigadores del Boston Children's Hospital ahora informanque al menos una terapia epigenética que inicialmente parecía prometedora para el cáncer de pulmón en realidad tiene el efecto contrario, al impulsar las células madre del cáncer que se cree que conducen los tumores. También identifican una estrategia que reduce estas células, frenando el cáncer de pulmón en ratones.
Los hallazgos se publicaron en línea hoy en Comunicaciones de la naturaleza .
Se han identificado células madre cancerosas en cánceres de sangre y en una variedad de tumores sólidos. Forman una pequeña fracción de las células tumorales, pero pueden regenerar un cáncer por sí mismas. Carla Kim, PhD, y colegas en Stem Cell del Boston Children's HospitalEl programa de investigación ha demostrado que las células madre cancerosas juegan un papel en el adenocarcinoma, el tipo más común de cáncer de pulmón. Cuando trasplantaron células madre cancerosas de un ratón enfermo, los ratones previamente sanos desarrollaron cáncer de pulmón.
El nuevo estudio, dirigido por el miembro del laboratorio Samuel Rowbotham, PhD, analizó una terapia epigenética que inhibe la enzima G9a, un tipo de histona metiltransferasa. Se pensó que G9a promueve el cáncer, y algunos estudios han sugerido que la inhibición de G9aes una estrategia efectiva en ciertos tipos de cáncer, incluido el adenocarcinoma. Rowbotham y Kim ahora lo cuestionan.
"La gente había examinado las líneas celulares de los tumores de pulmón y descubrió que son sensibles a las drogas que inhiben el G9a", dice Rowbotham, primer autor del artículo. "En las poblaciones de células tumorales en general, estas drogas ralentizarían el crecimiento o incluso matarían elcélulas. Pero descubrimos que estos medicamentos también estaban haciendo que las células tumorales supervivientes se parecieran más a un tallo. Predijimos que esto avanzaría la progresión de la enfermedad, y esto es lo que vimos ".
El equipo primero examinó las líneas celulares de adenocarcinoma y descubrió que cuando las células se trataban con G9a, se parecían más a las células madre. Luego trasplantaron células madre cancerosas en ratones vivos y rastrearon el desarrollo de adenocarcinoma. Cuando derribaron el G9agen en los tumores de pulmón, los tumores crecieron y se diseminaron más.
Kim cree que este inconveniente de G9a no se había notado porque los estudios anteriores solo analizaron las líneas celulares y porque las células madre cancerosas son difíciles de detectar.
"Los estudios anteriores no podían ver que las células madre cancerosas todavía existían, y hay más de ellas cuando se trata con estos medicamentos", dice ella. "Debido a que son una fracción tan pequeña del tumor, cualquier cosa que los afectese puede perder fácilmente "
¿Un nuevo objetivo epigenético?
Pero Rowbotham, Kim y sus colegas también encontraron enzimas potencialmente mejores para atacar: las histonas desmetilasas. Su acción es químicamente opuesta a la de G9a, quitando un grupo metilo de la histona donde G9a agrega uno. Cuando Rowbotham eliminó el gen de las enzimas demetilasa, y agregó un fármaco que les impide funcionar, pudo hacer que las células se parecieran menos a las células madre cancerosas en un plato y se comportaran menos a las células madre cancerosas en ratones vivos. Cuando administró inhibidores de la desmetilasa a ratones con tumores pulmonares establecidos, cáncerla progresión se ralentizó y los animales sobrevivieron más tiempo que los ratones no tratados.
Aunque no se ha encontrado una célula madre cancerosa en el adenocarcinoma humano, Kim cree que vale la pena seguir investigando los hallazgos. Señala una línea de evidencia relacionada: un estudio de 2017 que encontró que los inhibidores de la demetilasa fueron efectivos para matar las células resistentes a la quimioterapiade tumores de pacientes.
"Incluso si no podemos identificar las células madre cancerosas en pacientes humanos, el trabajo de Sam muestra que puede comenzar estudiando una célula madre cancerosa en un modelo de ratón e identificar objetivos que podrían ser clínicamente importantes", dice.importancia de encontrar la molécula correcta a la que el cáncer es sensible. En el adenocarcinoma, es más probable que un inhibidor de la desmetilasa sea más útil que el inhibidor de la metiltransferasa ".
Ellos y otros prevén una estrategia de dos fases para el adenocarcinoma que primero se enfocaría en la población general de células cancerosas para "eliminar" el tumor y luego agregar un segundo tratamiento específicamente dirigido a las células madre cancerosas.
El equipo ahora está realizando más estudios para explorar los inhibidores de la demetilasa como posibles fármacos terapéuticos, solos o en combinación con otros tratamientos. Debido a que los inhibidores de la demetilasa tienen efectos muy amplios, también buscarán genes que los inhibidores afectan aguas abajo, lo que podría proporcionar más especificidadobjetivos de drogas.
Este estudio fue financiado por IASLC Young Investigator Fellowship, National Institutes of Health, American Cancer Society, V Foundation for Cancer Research, Thoracic Foundation, Ellison Foundation, BCH-Broad Institute Award, Harvard Medical School,el Harvard Stem Cell Institute, la American Lung Association, el ATS y el National Cancer Institute.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :