Con muchas bacterias que causan enfermedades que aumentan sus escudos contra los medicamentos actuales, las nuevas tácticas son vitales para proteger a las personas de las infecciones resistentes al tratamiento.
Disminuir las tasas de mutación en bacterias dañinas podría ser una forma aún no probada de dificultar la aparición de patógenos resistentes a los antimicrobianos. Esta estrategia propuesta proviene de hallazgos recientes en la investigación de enfermedades infecciosas en UW Medicine en Seattle.
El informe sobre este trabajo se publica esta semana en célula molecular , una de las revistas de Cell Press. El autor principal es Mark N. Ragheb, estudiante de doctorado y doctorado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. El investigador principal es Houra Merrikh, profesor asociado de microbiología en elUW escuela de medicina.
Si bien la mayoría de los esfuerzos contra la resistencia a los antimicrobianos se concentran en producir mejores antibióticos, los científicos señalan que "la historia muestra que la resistencia surge independientemente de la naturaleza o la potencia de los nuevos medicamentos".
Las muertes por infecciones resistentes a los antibióticos, explican, han alcanzado números alarmantes en todo el mundo y muestran signos de superar la mortalidad por otras causas a mediados de siglo.
Al buscar otro enfoque para combatir esta amenaza a la salud pública, el equipo de microbiólogos, científicos del genoma, patólogos y biólogos moleculares y celulares encontró evidencia de un promotor clave de mutaciones en muchas bacterias diferentes. Este factor de proteína, el ADN translocase Mfd, pareceacelerar la resistencia en diversas especies hacia cada antibiótico que se analizó.
Los investigadores llaman a las proteínas bacterianas como Mfd "factores de evolución" porque, al aumentar las tasas de mutación, impulsan la evolución de las bacterias. A diferencia de muchos organismos multicelulares, las bacterias evolucionan rápidamente. Esto permite que sus especies sobrevivan o escapen de las condiciones cambiantes repentinas, la escasez denutrientes y ambientes hostiles, incluidos los intentos de destruirlos con antibióticos o respuestas inmunes.
Muchos tipos de bacterias producen Mfd, una indicación de su importante papel fisiológico en las células. Si bien alguna vez se pensó que ayudaba en la reparación del ADN, las células que faltan no son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. Aquellos con demasiada cantidad son realmentemás propenso al daño del ADN.
Al estudiar lo que está detrás de la resistencia a la trimetoprima, por ejemplo, los investigadores vieron que los genes potentes y alternativos que aceleran la resistencia a los antibióticos no aparecieron cuando Mfd estaba ausente. En ciertas cepas de bacterias de tipo salvaje con Mfd que fueron estudiadas, aquellas que ganaronestos llamados alelos hipermutadores tenían una tasa de mutación que era más de 1,000 veces la de su cepa ancestral.
Los investigadores estimaron que aproximadamente la mitad de las cepas en estudio desarrollaron alelos hipermutadores durante el transcurso de su resistencia a la trimetoprima. Estas cepas también acumularon una gran cantidad de mutaciones en sus genomas. Es poco probable que las cepas que carecen de Mfd formen estos alelos hipermutadores.
Los investigadores señalaron que "la generación de hipermutación puede ofrecer una estrategia adaptativa para desarrollar resistencia a los antibióticos de alto nivel, y Mfd podría promover este fenómeno".
En otros aspectos de su proyecto, los científicos informaron que Mfd depende de ciertas otras proteínas que trabajan en la maquinaria genética de la bacteria para llevar a cabo su trabajo en la resistencia a los antibióticos. El papel de Mdf también podría mejorarse o incluso exagerarse durante las infecciones bacterianasde los seres vivos, en comparación con lo que sucede cuando estos insectos viven en platos de laboratorio.
Además, los datos adquiridos en este proyecto de investigación parecen mostrar que el papel de Mfd en el aumento de las mutaciones y la promoción de la resistencia a los antibióticos está altamente conservado en todas las especies bacterianas, y no es específico de solo unos pocos tipos de patógenos.
Entre los diversos patógenos estudiados, los investigadores estaban particularmente interesados en la micobacteria que causa la tuberculosis. Descubrieron lo que describen como una diferencia "sorprendente" en la resistencia a un antibiótico representativo - rifampicina - en cepas con y sin Mfd.
El hallazgo de que Mfd es crítico para el desarrollo de resistencia a los antibióticos en Mycobacterium TB podría tener implicaciones clínicas potenciales, anotaron los investigadores.
Todavía no está claro exactamente cómo Mfd fomenta las mutaciones y la resistencia a los antibióticos. Una explicación presentada es que prepara el escenario para la reparación del ADN propensa a errores, incluso en sitios sin daños. O podría interferir con otras vías bioquímicas para la fijación del ADN.
Los ensayos evolutivos en este estudio intentaron imitar las concentraciones variables de antibióticos que son comunes durante el tratamiento de infecciones en pacientes. Es posible que Mfd pueda desempeñar un papel en la producción de altos niveles de resistencia a los antibióticos cuando las bacterias se exponen por primera vez a los antibióticos en cantidadesque no son suficientes para detenerlos
Los investigadores también piensan que la capacidad de Mfd para promover mutaciones múltiples puede ser significativa en el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos.
Con base en sus hallazgos, los investigadores concluyeron: "Proponemos que bloquear los factores de evolución, en particular Mfd, podría ser una estrategia revolucionaria para abordar la crisis de resistencia a los antimicrobianos".
Una nueva clase de medicamentos contra la evolución que se dirigen a Mfd u otros factores de evolución que promueven mutaciones pueden complementar los nuevos antimicrobianos y aliviar el problema de las mutaciones adquiridas cromosómicamente que conducen a la resistencia a los antimicrobianos.
Agregaron que, en principio, los medicamentos diseñados para atacar el Mfd podrían administrarse conjuntamente con antibióticos durante el tratamiento de infecciones. Eso podría reducir la probabilidad de desarrollar resistencia al comienzo de la terapia.
Según la investigación, más allá de la importancia de reducir la resistencia a los antibióticos, podría haber implicaciones aún más amplias de comprender e intervenir en la capacidad evolutiva de las células. Esto incluye restringir los cambios genéticos en las células cancerosas y limitar la diversidad en las cepas de unpatógeno que el sistema inmunitario de una persona está tratando de superar.
Los medicamentos suplementarios, como los inhibidores de la evolución propuestos, podrían, según los investigadores, mejorar la eficiencia y la eficacia de los tratamientos actuales y, por lo tanto, expandir el arsenal de medicamentos disponibles para combatir las infecciones resistentes al antimicrobiano, el cáncer y otras enfermedades.
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Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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