El tratamiento de los tumores cerebrales tiene un costo elevado, especialmente para los niños. Más de la mitad de los pacientes que se someten a radioterapia para estos tumores experimentan un deterioro cognitivo irreversible, un efecto secundario que tiene consecuencias particularmente perjudiciales para los pacientes más jóvenes. Hasta ahora, los científicosno había podido probar estrategias potenciales para prevenir este problema porque no había modelos de laboratorio que capturaran fielmente el ciclo de vida clínico de los tumores cerebrales.
Pero en un nuevo estudio publicado el 13 de noviembre en la revista eLife , los científicos de UC San Francisco informan sobre el primer modelo animal de glioma, la forma más agresiva y común de cáncer de cerebro en los EE. UU., Que también se puede usar para estudiar los efectos a largo plazo de la radioterapia en pacientes portadores de tumorescerebros. Usando este modelo de ratón, los investigadores demostraron que un fármaco que suprime temporalmente un componente clave del sistema inmunológico del cerebro puede prevenir el deterioro cognitivo asociado a la radiación.
El costo de la curación
El Instituto Nacional del Cáncer estima que habrá casi 24,000 nuevos casos de cáncer de cerebro este año. Según la profesora de Cirugía Neurológica Nalin Gupta, MD, PhD, la radioterapia es uno de los tratamientos más comunes para estas neoplasias malignas, pero exige unatremendo costo.
"El tratamiento con radiación tiene un efecto significativo en la función cognitiva tanto en niños como en adultos", dijo Gupta, jefe de cirugía neurológica pediátrica en UCSF Benioff Children's Hospital y coautor principal del nuevo estudio. "Sin embargo, la edad juega un papel importantey la radiación tiene un efecto mucho más severo en los niños pequeños ".
Estudios anteriores han encontrado que los niños pequeños pueden experimentar una caída de ocho a 12 puntos en el coeficiente intelectual en los años posteriores al tratamiento con radiación. Estos pacientes también pueden presentar cambios notorios en el comportamiento.
"Si hablas con estos niños, te hablarán normalmente", dijo Gupta. "Pero tendrán problemas sustanciales para resolver problemas, conservar los recuerdos a largo plazo y la función ejecutiva. Algunos también muestran anomalías de comportamiento- impulsividad, mala conducta y mal genio ".
Para descubrir por qué la radioterapia conduce al deterioro cognitivo, Gupta se asoció con la neurocientífica de UCSF Susanna Rosi, PhD, experta en los efectos neurológicos de la radiación que previamente desarrolló modelos de ratón para estudiar cómo la radiación cósmica afecta a los astronautas.
La radiación convierte el sistema inmunológico de amigo en enemigo
El trabajo anterior del laboratorio de Rosi descubrió que exponer a los ratones a la radiación provocaba la activación del sistema inmunológico del cerebro, en particular, un tipo de célula conocida como microglia.
"Cuando el sistema inmunológico del cerebro se activa por una agresión, como la radiación, generalmente vemos que la microglía comienza a afectar las sinapsis", dijo Rosi, profesora de los Departamentos de Fisioterapia y Cirugía Neurológica y coautora principal de la nuevaestudiar.
Pero en ratones, el mismo insulto que activa el sistema inmunológico también puede hacer que se vuelva loco.
"La activación del sistema inmunológico después de una agresión como la radiación es inicialmente protectora", dijo Rosi. "Pero con el tiempo, en lugar de resolverse, la activación persiste y se vuelve perjudicial para las neuronas".
En estos casos, las microglías continúan vigilando el cerebro pero ya no limitan su búsqueda a las áreas dañadas. En cambio, comienzan a atacar estructuras cerebrales sanas, lo que resulta en deterioro cognitivo. Los investigadores pensaron que la radioterapia para tumores cerebrales podría estar lanzandoel sistema inmunológico se acelera de manera similar.
Surge un nuevo modelo
Se sabe que tanto la presencia de glioma como la exposición a la radiación activan el sistema inmunológico del cerebro, por lo que nadie sabía si las células inmunitarias responderían a la radiación de la misma manera en los cerebros portadores de tumores que en los libres de tumores.
"Lo que queríamos hacer en este artículo es modelar lo que realmente sucede en los pacientes con tumores cerebrales cuando se trata a esos pacientes con radiación. Para ello, tuvimos que desarrollar un modelo de ratón de glioma que recapitula lo que ocurre en la clínica desdela aparición de la enfermedad a través del tratamiento con radiación y más allá ", dijo Gupta, miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar Helen Diller de UCSF.
Aunque los modelos de ratón de cáncer de cerebro ya estaban disponibles, albergaban un defecto intrínseco: para introducir el cáncer en la mayoría de los ratones, los investigadores tienen que apagar su sistema inmunológico. Pero dado que el sistema inmunológico juega un papel importante tanto en el gliomamicroambiente y la respuesta del cerebro a la radiación, los modelos que se basaron en estos llamados ratones inmunodeprimidos no serían suficientes.
Gupta y Rosi idearon una forma de introducir gliomas en ratones sin desconectar su sistema inmunológico eligiendo células de glioma y cepas de ratón con perfiles inmunitarios idénticos, permitiendo así que el cáncer se arraigue en ratones inmunológicamente normales. Con este modelo, pudieronpara estudiar la biología del tumor durante y después del tratamiento utilizando un sistema que refleje con mayor precisión lo que ocurre en la clínica.
Radiación, no cáncer, afecta la cognición
Antes de este estudio, los científicos no sabían si los tumores contribuyen a los déficits cognitivos observados en pacientes con cáncer, o si los efectos surgen únicamente de la irradiación. Para investigar esta pregunta, los investigadores realizaron pruebas novedosas de reconocimiento de objetos NOR:una forma de evaluar los déficits cognitivos, en dos grupos de ratones portadores de glioma, uno que no recibió tratamiento de radiación y otro que sí lo hizo.
Las pruebas NOR demostraron que solo los ratones irradiados tenían problemas para formar nuevos recuerdos; el tumor en sí parecía no tener ningún efecto sobre las capacidades cognitivas, y Rosi dijo que su investigación anterior sugiere una explicación.
"El hipocampo, la región del cerebro en roedores y humanos que participa en la formación de nuevos recuerdos, es más sensible a las lesiones por radiación", explicó. "Hemos utilizado otras pruebas que se relacionan con otras estructuras corticales y los animalesno están dañadas. La radiación parece dañar específicamente la región del cerebro involucrada en el aprendizaje y la formación de nuevos recuerdos ".
Una droga previene el daño cognitivo
Después de establecer que el tratamiento, no la enfermedad, causó deterioro cognitivo, los investigadores descubrieron cómo evitar que el sistema inmunológico dañe partes del cerebro después de la radioterapia.
El laboratorio de Rosi había demostrado previamente que un compuesto llamado PLX5622, desarrollado por Plexxikon Inc., con sede en Berkeley, California, previene el daño cognitivo cuando se administra antes de la irradiación. El compuesto actúa inhibiendo un receptor en el cerebro llamado CSF-1R, quenormalmente activa el sistema inmunológico del cerebro después de una lesión.
"Al usar este compuesto para agotar el sistema inmunológico en el momento de la irradiación y permitir que se repobla por sí solo después, la microglía ya no está preparada para alterar las sinapsis. Si hacemos esto, podemos prevenir el daño neuronal y, en consecuencia, prevenirlos déficits cognitivos que se desarrollan con el tiempo después de la irradiación ", dijo Rosi.
Los investigadores administraron este compuesto a ratones portadores de tumores antes del tratamiento con radiación y descubrieron que podían encoger el tumor sin afectar la cognición, un resultado con una profunda importancia clínica si se pudiera replicar en pacientes humanos.
"Idealmente, podríamos proporcionar este compuesto a los pacientes antes de su tratamiento programado y prevenir la formación de déficits cognitivos en primer lugar", dijo Gupta, y agregó que él y Rosi esperan trasladar este trabajo a ensayos clínicos.
Otro compuesto de Plexxikon que también se dirige al CSF-1R ahora se está probando en varios ensayos clínicos, dijo Gupta, "y una vez que un medicamento ha completado los ensayos de Fase I para otra enfermedad, es relativamente fácil obtener la aprobación para reutilizarlo para un uso separadosi tiene pruebas de su eficacia, que es lo que esperamos que pueda proporcionar nuestra investigación ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de California - San Francisco . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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