Cada año, al menos 3 millones de personas en todo el mundo mueren de muerte súbita cardíaca. En los EE. UU., Este número alcanza hasta 450,000 personas. Aunque la muerte súbita cardíaca es más común en adultos mayores, las personas más jóvenes también se ven significativamente afectadas.hasta 40 años, hasta 9 por cada 100,000 personas se ven afectadas cada año. En este grupo, las enfermedades cardíacas hereditarias, incluidos los trastornos hereditarios de arritmia cardíaca, causan una proporción sustancial de muerte súbita cardíaca.
En su laboratorio del Baylor College of Medicine, el Dr. Xander Wehrens y sus colegas estudian afecciones cardíacas, incluidos los trastornos hereditarios de la arritmia cardíaca. Además de estar a menudo asociados con una alta incidencia de muerte súbita cardíaca, estos trastornos pueden ser difíciles de tratar.
"Para este estudio en particular, nos inspiramos en un paciente joven que se ha visto afectado por un trastorno hereditario de arritmia cardíaca llamado taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica TVPC. Nuestro paciente tiene arritmias recurrentes latidos cardíacos irregulares y rápidos y episodios de desmayo", dijo Wehrens, quien es profesora de fisiología molecular y biofísica, la Cátedra Juanita P. Quigley de Cardiología y directora del Instituto de Investigación Cardiovascular en Baylor." Varios miembros de la familia tenían arritmias casi fatales o muerte súbita cardíaca. Las opciones de tratamiento actuales incluyenlos medicamentos antiarrítmicos y un desfibrilador implantable, un dispositivo para corregir ciertos latidos cardíacos irregulares, no son óptimos para este paciente ".
Los estudios genéticos han demostrado que la causa de la arritmia del paciente joven es una mutación en el gen RYR2. Las mutaciones en este gen representan casi el 60 por ciento de todos los casos de CPVT. Este gen codifica proteínas que forman un canal que regula el flujo de calcio en el músculo cardíacocélulas llamadas cardiomiocitos. Los cardiomiocitos requieren un flujo de calcio adecuado para contraerse y relajarse de manera coordinada.
Las mutaciones genéticas que producen proteínas RYR2 defectuosas conducen a canales de calcio defectuosos que promueven la pérdida incontrolada de calcio. Durante el ejercicio o el estrés emocional, un corazón con proteínas RYR2 defectuosas no regulará el flujo de calcio adecuadamente, y esto puede conducir a arritmias potencialmente mortales.
Diseño de un tratamiento permanente para CPVT
Wehrens se asoció con el Dr. William Lagor, profesor asociado de fisiología molecular y biofísica, experto en terapia génica utilizando vectores virales adenoasociados AAV. Estos virus se pueden usar para administrar la maquinaria de edición del genoma CRISPR / Cas9directamente en el corazón.
El objetivo a largo plazo de este proyecto de colaboración es desarrollar un tratamiento permanente para la TVPC en humanos editando el propio ADN del paciente.
Wehrens y Lagor diseñaron vectores AAV para administrar CRISPR / Cas9 AAV-CRISPR en los corazones de animales vivos. Razonaron que eliminar la copia del gen RYR2 que causa la enfermedad, llamada R176Q, podría corregir este trastorno de arritmia letal en ratonesPara probar este nuevo enfoque, se usó AAV-CRISPR para interrumpir selectivamente el gen RYR2 mutante en el modelo de ratón R176Q de CPVT.
Diez días después del nacimiento, los ratones que portaban la mutación R176Q y los ratones normales recibieron una sola inyección de AAV-CRISPR o tratamiento con placebo. Cinco a seis semanas después, los investigadores evaluaron a los ratones y encontraron resultados muy alentadores.
Ninguno de los ratones que portaban la mutación R176Q que causaba la enfermedad y que fueron tratados con AAV-CRISPR desarrolló arritmias. Por el contrario, el 71 por ciento de los ratones que portaban la mutación y recibieron un virus placebo desarrollaron arritmias. Edición de la copia defectuosa deel gen que usaba AAV-CRISPR redujo en gran medida la abundancia de las proteínas RYR2 disfuncionales. Además, la única 'copia saludable' del gen RYR2 que quedó fue suficiente para apoyar la función cardíaca adecuada. No se observaron eventos adversos relacionados con los tratamientos en los grupos deratones normales o afectados.
"Estamos particularmente entusiasmados de que pudimos interrumpir selectivamente el gen mutado R176Q que causa la enfermedad sin afectar negativamente la variante del gen sano en el genoma", dijo Wehrens.
"Ahora estamos probando el mismo enfoque en células madre de pacientes con la misma condición, para analizar la eficacia y la seguridad en células humanas. Esto puede permitirnos desarrollar este enfoque para futuros estudios terapéuticos en pacientes con este síndrome de arritmia", dijoWehrens.
Lagor también es optimista sobre este nuevo enfoque terapéutico.
"Hay muchas enfermedades que no son adecuadas para la terapia génica aditiva, ya sea porque el gen es demasiado grande para administrar o porque una copia defectuosa del gen actúa de manera dominante. Para muchas mutaciones en RYR2 que causan CPVT, ambas sonel caso ", dijo Lagor." Creemos que la edición de precisión del genoma es el futuro para las terapias genéticas dirigidas a los tejidos, y las enfermedades cardíacas graves son un lugar ideal para comenzar ".
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Materiales proporcionado por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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