Piense en la proteína BH3 como un dedo que apaga un interruptor de supervivencia de las células cancerosas. El problema es que la mayoría de las células cancerosas han encontrado formas de eliminar este "dedo", por lo general, rompiendo la acción de un gen llamado p53 que poneel dedo BH3 en movimiento.
Ahora piense en Bcl-2 como el interruptor en sí. Cuando el cáncer rompe p53, el dedo de BH3 nunca se mueve y el interruptor de supervivencia de Bcl-2 permanece encendido. A pesar de miles de estudios publicados, los investigadores no han tenido mucha suerte protegiendo directamente elacción de p53. Pero, BH3 es otra historia. Existen medicamentos que imitan la acción de BH3, colectivamente llamados creativamente ... "miméticos de BH3". Por ejemplo, el medicamento venetoclax es un mimético de BH3 que ha obtenido la aprobación de la FDA contra elCLL del cáncer de sangre y se muestra prometedora contra el cáncer de sangre relacionado, ALL
Los miméticos de BH3 también han tenido éxito en el laboratorio contra la forma peligrosa de cáncer de piel, el melanoma. Pero, a diferencia de los cánceres de sangre, parece que el melanoma tiene una forma disimulada de trabajar con los miméticos de BH3.
Ahora, un estudio del Departamento de Dermatología del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado publicado en la revista Muerte y enfermedad celular muestra cómo el melanoma escapa a los miméticos de BH3 existentes y sugiere una nueva estrategia para bloquear esta vía de escape.
El problema es que la Bcl-2 en sí no es el único interruptor que, cuando se deja en la posición "on", mantiene vivas las células cancerosas. BCL-2 describe una familia de proteínas, e incluso cuando la Bcl-2 está apagada, las células de melanoma pueden obtener señales de supervivencia igualmente eficaces de otro miembro de la familia BCL-2, a saber, la proteína MCL-1. El estudio actual se preguntó qué pasaría si ambos interruptores se apagaran al mismo tiempo.
Cuando el grupo usó un primo del venetoclax, llamado navitoclax, para silenciar el Bcl-2 junto con el fármaco en investigación A-1210477 para silenciar el MCL-1, las células de melanoma murieron. No solo la combinación de navitoclax y A-1210477 mató el melanomacélulas y muestras de pacientes con melanoma independientemente de las mutaciones específicas que provocan la enfermedad o de si el paciente había recibido tratamientos anteriores, pero la combinación también mató las células iniciadoras del melanoma también conocidas como células madre cancerosas que a menudo se resisten al tratamiento para reiniciar la enfermedad.
"En las células cancerosas, hay una combinación de proteínas pro-muerte y anti-muerte. Según el equilibrio, estas células viven o mueren. Al usar navitoclax y A-1210477 para silenciar Bcl-2 y MCL-1,eliminan las proteínas anti-muerte y, en general, las células cancerosas mueren ", dice la primera autora, Nabanita Mukherjee, PhD, investigadora asociada en el Departamento de Dermatología de la Facultad de Medicina de CU. El trabajo se publicó en los laboratorios de los doctores David Norris yYiqun Shellman.
Además de Bcl-2 y MCL-1, había un tercer jugador genético en esta historia del "interruptor de supervivencia" de la familia BCL-2. En el cáncer de mama, DRP-1 produce proteínas de muerte. Pero, el estudio actual muestraque en el melanoma, DRP-1 tiene el efecto opuesto, produciendo proteínas anti-muerte. La combinación de navitoclax y A-1210477 actuó contra DRP-1. Además, cuando el grupo usó CRISPR / Cas9 para silenciar completamente DRP-1, melanomalas células fueron destruidas aún más eficientemente.
"Este hallazgo no se había informado antes y nuestros resultados sugieren que la inhibición de DRP-1 cooperaría con la terapia de miméticos de BH3 en el melanoma", dice Mukherjee.
"Aunque los tratamientos para el melanoma han avanzado drásticamente, todavía se necesitan opciones alternativas, especialmente para los pacientes que no responden o recaen de las inmunoterapias dirigidas o inmunoterapias actuales", dice Mukherjee. "Nuestros estudios sugieren que el concepto de dirigirse a múltiples BCL-2 miembros de la familia vale la pena explorar más para estos pacientes. "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Original escrito por Garth Sundem. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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