La entrega de genes funcionales a las células para reemplazar genes mutados, un enfoque conocido como terapia génica, tiene potencial para tratar muchos tipos de enfermedades. Los primeros esfuerzos para entregar genes a las células enfermas se centraron en el ADN, pero muchos científicos ahora están explorando la posibilidad deusando ARN en su lugar, lo que podría ofrecer una mayor seguridad y una entrega más fácil.
Los ingenieros biológicos del MIT han ideado una forma de regular la expresión de ARN una vez que ingresa a las células, dándoles un control preciso sobre la dosis de proteína que recibe un paciente. Esta tecnología podría permitir a los médicos adaptar el tratamiento con mayor precisión para pacientes individuales,y también ofrece una forma de desactivar rápidamente los genes, si es necesario.
"Podemos controlar muy discretamente cómo se expresan los diferentes genes", dice Jacob Becraft, un estudiante graduado del MIT y uno de los autores principales del estudio, que aparece en la edición del 16 de octubre de Biología química de la naturaleza . "Históricamente, las terapias genéticas han encontrado problemas con respecto a la seguridad, pero con los nuevos avances en biología sintética, podemos crear paradigmas completamente nuevos de 'terapéutica inteligente' que interactúan activamente con las propias células del paciente para aumentar la eficacia y la seguridad".
Becraft y sus colegas en el MIT han comenzado una compañía para desarrollar aún más este enfoque, con un enfoque inicial en el tratamiento del cáncer. Tyler Wagner, un reciente doctorado en la Universidad de Boston, también es autor principal del artículo. Tasuku Kitada, exPostdoc MIT, y Ron Weiss, profesor de ingeniería biológica del MIT, son autores principales.
circuitos de ARN
Hasta ahora solo se han aprobado unas pocas terapias genéticas para uso humano, pero los científicos están trabajando y probando nuevos tratamientos de terapia génica para enfermedades como la anemia falciforme, la hemofilia y la enfermedad ocular congénita, entre muchas otras.
Como herramienta para la terapia génica, puede ser difícil trabajar con el ADN. Cuando se transportan mediante nanopartículas sintéticas, las partículas deben entregarse al núcleo, lo que puede ser ineficiente. Los virus son mucho más eficientes para la entrega de ADN; sin embargo, puedenser inmunogénico, difícil y costoso de producir y, a menudo, integrar su ADN en el genoma de la célula, lo que limita su aplicabilidad en terapias genéticas.
El ARN mensajero, o ARNm, ofrece una forma más directa y no permanente de alterar la expresión génica de las células. En todas las células vivas, el ARNm transporta copias de la información contenida en el ADN a los orgánulos celulares llamados ribosomas, que ensamblan las proteínas codificadas porPor lo tanto, al administrar ARNm que codifica un gen en particular, los científicos pueden inducir la producción de la proteína deseada sin tener que obtener material genético en el núcleo de una célula o integrarlo en el genoma.
Para ayudar a que la terapia génica basada en ARN sea más efectiva, el equipo del MIT se propuso controlar con precisión la producción de proteínas terapéuticas una vez que el ARN ingresa a las células. Para hacer eso, decidieron adaptar los principios de biología sintética, que permiten una programación precisade circuitos sintéticos de ADN, a ARN.
Los nuevos circuitos de los investigadores consisten en una sola cadena de ARN que incluye genes para las proteínas terapéuticas deseadas, así como genes para proteínas de unión a ARN, que controlan la expresión de las proteínas terapéuticas.
"Debido a la naturaleza dinámica de la replicación, el rendimiento de los circuitos se puede ajustar para permitir que diferentes proteínas se expresen en diferentes momentos, todo desde la misma cadena de ARN", dice Becraft.
Esto permite a los investigadores encender los circuitos en el momento adecuado mediante el uso de medicamentos de "molécula pequeña" que interactúan con las proteínas de unión al ARN. Cuando se agrega a las células un medicamento como la doxiciclina, que ya está aprobado por la FDA,puede estabilizar o desestabilizar la interacción entre el ARN y las proteínas de unión al ARN, dependiendo de cómo esté diseñado el circuito. Esta interacción determina si las proteínas bloquean la expresión del gen de ARN o no.
En un estudio anterior, los investigadores también demostraron que podían construir la especificidad celular en sus circuitos, de modo que el ARN solo se activa en las células objetivo.
dirigido al cáncer
La compañía que iniciaron los investigadores, Strand Therapeutics, ahora está trabajando en adaptar este enfoque a la inmunoterapia contra el cáncer, una nueva estrategia de tratamiento que consiste en estimular el propio sistema inmunitario del paciente para atacar tumores.
Con el uso de ARN, los investigadores planean desarrollar circuitos que puedan estimular selectivamente las células inmunes para que ataquen los tumores, lo que permite apuntar a las células tumorales que han hecho metástasis a partes del cuerpo de difícil acceso. Por ejemplo, ha resultado difícilatacar a las células cancerosas, como las lesiones pulmonares, con ARNm debido al riesgo de inflamación del tejido pulmonar. Mediante el uso de circuitos de ARN, los investigadores primero administran su terapia a tipos de células cancerosas específicas dentro del pulmón, y a través de sus circuitos genéticos, el ARN se activaríaCélulas T que podrían tratar las metástasis del cáncer en otras partes del cuerpo.
"La esperanza es provocar una respuesta inmune que pueda detectar y tratar el resto de las metástasis en todo el cuerpo", dice Becraft. "Si puede tratar un sitio del cáncer, entonces su sistema inmunológicose encargará del resto, porque ahora has desarrollado una respuesta inmune contra él "
Los investigadores dicen que, utilizando este tipo de circuitos de ARN, los médicos podrían ajustar las dosis según la respuesta del paciente. Los circuitos también proporcionan una forma rápida de desactivar la producción de proteínas terapéuticas en los casos en que el sistema inmunitario del paciente se sobreestimula, que puede ser potencialmente fatal.
En el futuro, los investigadores esperan desarrollar circuitos más complejos que puedan ser tanto diagnósticos como terapéuticos: primero detectar un problema, como un tumor, y luego producir el medicamento apropiado.
La investigación fue financiada por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa, la Fundación Nacional de Ciencias, los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Ragon de MGH, MIT y Harvard, el Fondo Especial de Investigación de la Universidad de Gante y la Fundación de Investigación -Flandes
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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