Normalmente, la proteína de la sangre fibrina no ingresa al cerebro. Pero en varios trastornos neurológicos, la barrera hematoencefálica, que evita que las moléculas grandes en la sangre ingresen al cerebro, se vuelve anormalmente permeable, lo que permite que la fibrina se filtre al cerebro.cerebro y desencadena la inflamación. La evidencia emergente apunta a una barrera hematoencefálica con fugas como un evento temprano en las enfermedades cerebrales que causa la neurodegeneración. De hecho, este proceso puede conducir a la muerte de las células nerviosas en la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos.
Sin embargo, hasta ahora no se disponía de tratamientos para inhibir que la sangre dañe el cerebro. Aunque los estudios en pacientes con esclerosis múltiple o enfermedad de Alzheimer y en modelos animales relacionados indican que la fibrina puede desempeñar un papel en la promoción de estos trastornos, la mayoríalos investigadores han evitado apuntar a la fibrina para tratar enfermedades neurológicas debido a la preocupación de que apuntar a la proteína afectaría su función beneficiosa en la coagulación de la sangre, que previene el sangrado excesivo después de las lesiones.
Los científicos de los Institutos Gladstone pueden haber superado este desafío con una nueva inmunoterapia. Un equipo dirigido por la investigadora principal Katerina Akassoglou, PhD, desarrolló un anticuerpo que bloquea la actividad inflamatoria y oxidativa de la fibrina, que contribuye a la neurodegeneración en el cerebro, sincomprometiendo la función de coagulación de la proteína.
Para llegar a un anticuerpo muy preciso y altamente efectivo, los investigadores se enfocaron en apuntar solo a una pequeña región de la proteína fibrina que participa en la activación del sistema inmunológico en el cerebro. De esta manera, evitaron interferir con la parte delproteína responsable de la coagulación.
"Hemos desarrollado un anticuerpo monoclonal para atacar a un culpable importante en la sangre que daña el cerebro", dijo Akassoglou, quien también es profesor en el Departamento de Neurología de la UC San Francisco. "La inmunoterapia dirigida a fibrina podría proteger el cerebrode los efectos tóxicos de la pérdida de sangre y también puede tener efectos beneficiosos en otros órganos afectados por afecciones inflamatorias con daño vascular ".
Para su nuevo estudio, publicado en línea el 15 de octubre en la revista Inmunología de la naturaleza , Akassoglou y sus colegas utilizaron modelos de neurodegeneración que simulaban dos enfermedades cerebrales importantes que están asociadas con la fuga de la barrera hematoencefálica, la inflamación crónica y las anomalías vasculares: la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.
El anticuerpo de fibrina terapéutico ingresó al cerebro, se acumuló en áreas ricas en fibrina y protegió contra la neuroinflamación y la neurodegeneración en ambos modelos de enfermedad. El análisis molecular mostró que el tratamiento también redujo la activación de las vías bioquímicas que contribuyen a la inflamación y el estrés oxidativo, un potencialfuente de moléculas que pueden envenenar las células, incluidas las neuronas.
"Descubrimos que la fibrina también contribuye a las enfermedades cerebrales a través del estrés oxidativo, un resultado inesperado", explicó el primer autor Jae Kyu Ryu, PhD, investigador científico del equipo de Akassoglou. "El tratamiento con el anticuerpo frenó esta fibrina-mecanismo oxidativo impulsado, que puede contribuir a muchas enfermedades neurodegenerativas diferentes. "
En el modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los animales fueron tratados con el anticuerpo después de que ya habían desarrollado acumulaciones de proteínas amiloides en el cerebro, un sello distintivo de la enfermedad. En comparación con los ratones tratados con placebo, los ratones tratados tenían menos inflamación cerebral yperdió menos neuronas.
De manera similar, el tratamiento con el anticuerpo redujo la activación de las células inflamatorias y su acumulación en los sitios de inflamación en el modelo de ratón de esclerosis múltiple. Además, redujo la pérdida de axones nerviosos, que a menudo degeneran en pacientes con esclerosis múltiple.
"Nuestro estudio respalda que el daño vascular que conduce a la neurodegeneración impulsada por el sistema inmunitario puede ser un hilo común entre las enfermedades de diferentes etiologías con fugas de la barrera hematoencefálica", dijo Akassoglou. "Dirigirse a la fibrina con inmunoterapia es un nuevo enfoque que podría usarse paraprobar los beneficios terapéuticos de suprimir este mecanismo patógeno en múltiples contextos de enfermedades ".
Con este enfoque, Akassoglou y su equipo podrían estar en condiciones de lograr la neuroprotección en diversos trastornos sin detener las respuestas inmunitarias protectoras o la coagulación sanguínea.
El siguiente paso será crear una versión del anticuerpo que pueda usarse en pacientes humanos. Dado que el tratamiento apunta a una respuesta inmune y un factor de coagulación de la sangre, Akassoglou advierte, sin embargo, que las pruebas que monitorean el sistema inmunológico y la coagulación de la sangreserá importante durante la evaluación clínica.
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Materiales proporcionado por Institutos Gladstone . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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