Los cálculos renales, una arenilla sólida similar a un guijarro que se forma cuando hay demasiados minerales como el calcio en la orina, pueden afectar a hombres, mujeres y, cada vez más, a niños, y la presencia y el dolor de los cálculos afecta a más de 12Porcentaje de la población mundial.Utilizando la técnica de microscopía crioelectrónica cryo-EM ganadora del Premio Nobel 2017 para capturar una imagen de alta resolución de una proteína del canal iónico, llamada TRPV5, que elimina el calcio de la orina, investigadores del PerelmanLa Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania, la Facultad de Medicina de la Universidad de Rutgers y la Universidad de Temple encontraron nuevas pistas sobre cómo se forman los cálculos renales.
Con la nueva información obtenida de la estructura molecular de TRPV5, los investigadores ahora podrán usar bioinformática para descubrir compuestos que interactúan con TRPV5 para tratar y prevenir cálculos renales en poblaciones en riesgo. El equipo publicó sus hallazgos en Comunicaciones de la naturaleza .
Dirigido por Vera Moiseenkova-Bell, PhD, profesora asociada de Farmacología de Sistemas y Terapéutica Traslacional, el equipo capturó una imagen de la proteína del canal iónico TRPV5 tanto en estado abierto como cerrado. Todas las células tienen canales en sus membranas externas que permitenpara el flujo de iones pequeños como el sodio, el potasio o el calcio. Este movimiento bidireccional ayuda en muchas funciones, por ejemplo, desencadenando una respuesta inmune, comunicándose entre las células cerebrales y filtrando por el riñón.
Cerca del 99 por ciento del calcio es reabsorbido por los túbulos renales, y TRPV5 solo se produce en las células que recubren los túbulos donde se mantiene el nivel de calcio en la orina. La mayoría de los cálculos renales contienen calcio, y demasiado calcio en la orina predispone a las personas aformación de estos depósitos dolorosos.
Cryo-EM utiliza un haz de electrones para tomar miles de instantáneas de moléculas de proteínas congeladas individuales. Los algoritmos luego combinan las múltiples imágenes para agudizar la imagen general de una estructura molecular. Utilizando estas imágenes, Moiseenkova-Bell, quien también es directora de PennBeckman Center for Cryo-Electron Microscopy, y su equipo revelaron la estructura TRPV5 para responder preguntas sobre el papel fisiológico de la proteína en la enfermedad.
"Pudimos ver, por primera vez, cómo se abre esta proteína activando los lípidos de membrana", dijo la coautora Taylor Taylor, una estudiante graduada en el laboratorio de Moiseenkova-Bell. "Muchas proteínas están reguladas de manera similar, por lo que nuestra estructura sienta las bases para comprender este proceso en otros entornos ".
Ruth Pumroy, PhD, doctora y coprimera posdoctoral, agrega que el equipo también descubrió la estructura de un canal cerrado en presencia de una proteína llamada calmodulina, que conecta directamente el poro del canal sin hacer que el poro se mueva."Esto reveló un mecanismo único de inhibición de TRPV5 que podría ser útil para encontrar nuevos socios de unión y descubrimiento de fármacos", dijo Pumroy.
El coautor de Rutgers, Tibor Rohacs, y el coautor, Aysenur Yazici, un estudiante graduado en su laboratorio, verificaron las predicciones de cómo funciona el canal al cambiar los aminoácidos individuales en la estructura TRPV5 para ver si el flujo de calcio a través del canal alterado sería diferenteCuando los aminoácidos en contacto con un lípido en la estructura de TPRV5 se alteraron, TRPV5 no permitió que el calcio fluyera a la célula. Cuando se cambió otro aminoácido de TPRV5 en el canal, desapareció el efecto inhibidor de calmodulina. Los colaboradores de Temple utilizaronsofisticados programas informáticos para validar aún más los hallazgos.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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