Los investigadores de la Universidad de Brown han descubierto nuevas pistas sobre la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica ELA, una enfermedad sorprendentemente común que causa la muerte de las neuronas motoras que controlan los músculos voluntarios, como los que participan en caminar, hablar, masticar o respirar.
Un equipo dirigido por Anne Hart, profesora de neurociencia en Brown, descubrió que dos tipos diferentes de neuronas motoras que mueren en pacientes pueden morir de diferentes maneras, una idea importante para comprender la enfermedad y, finalmente, encontrar una cura.Su trabajo fue publicado el lunes 8 de octubre en la revista PLOS Genetics .
La ELA se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras en la columna que controlan directamente el movimiento muscular. Pero en algunas personas con ELA, las neuronas del cerebro que envían órdenes a estas neuronas motoras espinales también mueren. No está claro por qué ambos tipos de neuronasse ven afectados en algunas personas con ELA, pero no en otras.
"Nuestros resultados plantean la posibilidad de que las neuronas glutamatérgicas en el cerebro de algunos pacientes con ELA mueran de maneras que son de alguna manera diferentes a cómo mueren las neuronas de la médula espinal", dijo Hart, investigador del Instituto Carney de Ciencias del Cerebro de Brown., todos asumimos que ambos tipos de neuronas murieron exactamente de la misma manera ".
Y las implicaciones podrían ser significativas, dijo Hart: esta es la primera pista de que los tratamientos futuros desarrollados para las neuronas de la médula espinal podrían no curar a todas las personas con ELA, porque no ayudarán a las neuronas afectadas en el cerebro.
Aunque muchos casos de ELA no tienen un componente genético claro, alrededor del 1 por ciento de las personas con ELA tienen mutaciones en SOD1, una proteína involucrada en la descomposición de los radicales libres naturales del estrés oxidativo. El equipo de investigación de Hart diseñó C de forma precisa y selectiva.elegans - gusanos transparentes del tamaño de la cabeza de un alfiler - de modo que el gen SOD1 del gusano contendría una mutación como las que se encuentran en estas personas con ELA.
Los resultados podrían explicar por qué solo las neuronas espinales se ven afectadas en algunas personas, sin embargo, las neuronas tanto de la columna como del cerebro mueren en otras.
Es necesario realizar más investigaciones para ver si los hallazgos de los gusanos serán ciertos en los cerebros de los mamíferos y conducirán a una mejor comprensión de por qué las neuronas se degeneran en las personas con ELA.
"Ciertamente no podemos probar esto con gusanos", dijo Hart, "pero abre una forma completamente nueva de ver la ELA".
muerte de neuronas específicas
El trabajo en el laboratorio de Hart para desarrollar un nuevo modelo de ELA ha sido un esfuerzo a largo plazo. Hace siete años, la investigadora postdoctoral Jill Yersak comenzó a diseñar diferentes mutaciones de ELA en gusanos. Los gusanos tienen neuronas muy similares a las neuronas humanas y son menos costosos yproducen resultados más rápido que los ratones u otros mamíferos, dijo Hart.
El proyecto fue completado por el estudiante graduado Saba Baskoylu. Luego, el equipo de investigación de Brown realizó numerosas pruebas para ver cómo las diferentes versiones de pacientes de la proteína SOD1 afectaban la función neuronal, la muerte de las neuronas motoras y el comportamiento de los gusanos.
El equipo de Hart descubrió que cuatro mutaciones de genes de pacientes causaban neurodegeneración después del estrés oxidativo en un tipo de neurona similar a las de la columna vertebral humana, probablemente a través de una mayor acumulación de proteínas tóxicas que no ocurre con la proteína normal. Sin embargo, dos mutaciones de genes de pacientes tambiéncausó degeneración en un tipo diferente de neurona, similar a las neuronas en el cerebro humano, en parte porque la proteína mutante ya no funcionaba correctamente durante el estrés oxidativo.
Los otros tipos de neuronas estaban saludables en los nuevos modelos de ELA, incluso después del estrés oxidativo, que es muy similar a la especificidad de la muerte neuronal en personas con ELA, dijo Hart. Por el contrario, los modelos anteriores de gusanos no eran muy específicos:- casi cualquier neurona de gusano podría ser destruida por la versión del paciente de SOD1.
modelos de gusano precisos
Estos modelos de gusanos anteriores se crearon agregando copias adicionales de un gen de la enfermedad del paciente a los gusanos, que luego expresarían la versión del paciente de SOD1 en niveles altos. Ahora, gracias a nuevas herramientas genéticas como CRISPR / Cas9, editando directamente los genesde gusanos y otros animales es asequible y confiable. Eso permite a los científicos hacer modelos más precisos en comparación con simplemente agregar copias adicionales de un gen, dijo Hart.
El objetivo de Hart era un modelo de enfermedad más preciso que le permitiera a su grupo estudiar los primeros eventos de ELA, utilizando estas herramientas para cambiar una "letra" en el "plano" estándar de los gusanos para la proteína SOD1. Los gusanos deberían tener valores normalescantidades de proteína y sin copias de genes adicionales.
El equipo logró su objetivo y descubrió que las neuronas glutamatérgicas, similares a las neuronas afectadas por ELA en el cerebro humano, y las neuronas colinérgicas, similares a las neuronas espinales, en los gusanos se degradan por diferentes razones. Harán másinvestigación sobre estos modelos de gusanos.
"Ahora podemos usar estos nuevos modelos de ELA para encontrar otras proteínas y genes que podamos usar para detener la neurodegeneración en los gusanos", dijo Hart. Ella planea usar los modelos para probar muchas moléculas pequeñas diferentes para posibles fármacos terapéuticos y para encontrarotros genes cuya inactivación suprimirá la neurodegeneración. Luego, los colaboradores, incluidos los de otros laboratorios Brown, pueden probar estos genes en ratones o cultivos de células humanas, con la esperanza de ayudar a las personas con ELA.
"La ELA es complicada, puede ver por qué a todos les toma un tiempo descubrir qué está pasando", dijo Hart.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Brown . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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