Los cambios en la estructura de la piel y el sistema linfático que ocurren con el proceso de envejecimiento natural crean condiciones permisivas para la metástasis del melanoma, según dos estudios del Instituto Wistar. Estos cambios son causados por la pérdida de la proteína HAPLN1, que es partede la matriz extracelular, durante el envejecimiento. Los estudios se publicaron consecutivamente en descubrimiento del cáncer .
La edad avanzada es un factor pronóstico negativo para el melanoma, asociado con una mayor frecuencia de desarrollo de metástasis distante incurable. Ashani Weeraratna, Ph.D., Ira Brind Profesora y profesora y co-líder del Programa de Inmunología, Microambiente y Metástasis enWistar y su equipo se han centrado desde hace mucho tiempo en cómo el envejecimiento afecta el microambiente del melanoma o el ecosistema del tumor, que incluye células inmunitarias, fibroblastos, vasos sanguíneos y linfáticos y moléculas de señalización, para comprender cómo los cambios relacionados con la edad contribuyen a la progresión del tumor yresistencia a la terapia.
En estos nuevos estudios, Weeraratna Lab y colaboradores caracterizaron los cambios arquitectónicos que ocurren en la matriz extracelular MEC en la piel y alrededor de los vasos linfáticos, que promueven la diseminación de células de melanoma a sitios distantes al influir en las células tumorales y las células inmunesTambién descubrieron un papel fundamental que juega la proteína HAPLN1 en los mecanismos moleculares subyacentes a estos cambios.
En un estudio, los investigadores se centraron en la ECM producida por fibroblastos en la capa dérmica de la piel y observaron cambios dramáticos en los niveles de expresión de muchas proteínas ECM, particularmente HAPLN1.
"Los mismos cambios estructurales que ocurren en nuestra piel con el envejecimiento y que causan la aparición de arrugas también son responsables del mayor riesgo de metástasis en pacientes de melanoma de edad avanzada", dijo Weeraratna, autor principal de ambos estudios. "Con el avance de la edad, elLa red de fibras que sostiene nuestra piel pierde la organización de 'tejido de canasta' que es característica de la piel más joven y se vuelve más suelta. En un entorno tumoral, pensamos en ella como una barrera que ayuda a contener las células tumorales al inhibir su motilidad mientras favorece la infiltraciónde células inmunes en la masa tumoral. En pacientes mayores, debido a la pérdida de HAPLN1, esta barrera se vuelve menos eficiente ".
Al manipular los niveles de expresión de HAPLN1 en modelos de reconstrucción de piel humana tridimensionales y en modelos de piel de ratón, Weeraratna y sus colegas demostraron que la pérdida de HAPLN1 crea un microambiente permisivo que favorece el escape de las células tumorales al tiempo que dificulta el tráfico de células inmunes antitumorales, particularmente CD8 +Células T. En consecuencia, la inyección de HAPLN1 recombinante alrededor del tumor en modelos de ratón con melanoma redujo el tamaño y la capacidad metastásica del tumor.
En el segundo estudio, Weeraratna y sus colegas demostraron que la pérdida de la integridad de los vasos linfáticos asociada a la edad permite que las células del melanoma escapen más fácilmente del sistema linfático y los ganglios linfáticos proximales para llegar a sitios distantes. Los resultados mostraron que este proceso también está asociadocon pérdida de HAPLN1, lo que provoca un escenario similar al descrito en la piel: degradación de la matriz extracelular en la que están incrustados los vasos linfáticos y menor anclaje de las células endoteliales linfáticas a su soporte estructural, lo que da como resultado una mayor permeabilidad.
"Se sabe que las personas mayores con melanoma tienen una menor incidencia de metástasis linfática que los pacientes más jóvenes, pero tasas más altas de metástasis visceral distante", dijo Weeraratna. "Nuestra observación de que los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos más viejos son menos eficientes como barrera paracontener las células metastásicas puede ser la base de esa observación ".
En este contexto, la inyección de HAPLN1 recombinante en los ganglios linfáticos de drenaje de ratones envejecidos portadores de melanoma aumentó las tasas de micrometástasis linfáticas al tiempo que redujo la frecuencia de metástasis pulmonar, lo que sugiere que la contención de las células metastásicas en el sistema linfático local puede tener efectos terapéuticosimplicaciones cuando se combina con la resección quirúrgica de los ganglios linfáticos centinela.
Tomados en conjunto, los dos estudios apoyan un papel fundamental y novedoso para HAPLN1 como factor pronóstico para la supervivencia a largo plazo y una nueva vía terapéutica potencial.
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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