Recientemente, un equipo de investigación dirigido por Maurizio Pellecchia en la Universidad de California, Riverside, descubrió una forma para que el medicamento de quimioterapia paclitaxel apunte a las células cancerosas migratorias o circulantes, que son responsables del desarrollo de metástasis tumorales.
El equipo logró que el medicamento se pusiera a cuestas en 123B9, un agente que idearon para atacar a un oncogén llamado EphA2 receptor 2 de efrina tipo A. EphA2 propaga el cáncer al permitir que las células malignas migren del tumor primario a la circulación yeventualmente para adherirse a otros tejidos.
"Pero el mecanismo exacto por el cual 123B9 se une a su objetivo permaneció esquivo, lo que obstaculizó el diseño de agentes aún más potentes y efectivos", dijo Pellecchia.
Para cumplir con este desafío, el equipo primero obtuvo un nuevo y más efectivo agente de direccionamiento EphA2, y luego, en colaboración con Jikui Song, profesor asociado de bioquímica en la UCR, determinó la estructura tridimensional de este agente en complejo con eldominio de unión a ligando del receptor, lo que permite al equipo ver exactamente cómo interactúa su agente con EphA2. Esto permitió al equipo obtener nuevos agentes mucho más potentes que 123B9.
"Los estudios estructurales nos dieron pistas importantes sobre cómo nuestros agentes interactúan con el EphA2 a nivel atómico", dijo Pellecchia, profesor de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina de la UCR, quien ocupa la Cátedra Daniel Hays en Investigación del Cáncer ".De este modo, pudimos modificar 123B9 ampliamente, lo que resultó en varios agentes intermediarios y, en última instancia, en los nuevos, potentes y selectivos agentes 135H11 y 135H12 ".
Los resultados del estudio aparecen en ACS Biología Química .
El equipo de Pellecchia demostró hace unos meses que el agente preliminar 123B9 funciona mejor como un caballo de Troya cuando se conjuga químicamente con quimioterapia, en particular al transportar paclitaxel a EphA2 expresado en células cancerosas, matando las células y reduciendo la metástasis. Las moléculas 135H11 y135H12, por otro lado, pueden bloquear EphA2 de manera potente, son aproximadamente 100 veces más potentes que 123B9, y ofrecen aplicaciones terapéuticas directas incluso sin conjugación de drogas.
"Estos agentes aún pueden llevar un medicamento de quimioterapia a la célula cancerosa, pero no es necesario, ya que son agentes antimetastásicos y potentes", dijo Pellecchia, quien se desempeña como director fundador del Centro de Molecular y TraslacionalMedicina en la UCR: "Cuando se unen a EphA2, causan la internalización y degradación del receptor dentro de la célula, evitando así que las células cancerosas entren en circulación y hagan metástasis".
El equipo de investigación probó 135H11 / H12 en células de cáncer de páncreas y descubrió que estas exhibían propiedades notables de anti-migración / invasión, corroborando la hipótesis central de Pellecchia de que dichos agentes pueden usarse como terapias novedosas y efectivas para tratar metástasis de cáncer.
"Incluso con concentraciones bastante bajas de 135H11 / H12, pudimos eliminar EphA2 en las líneas celulares pancreáticas", dijo Pellecchia. "La mayoría de los tumores sólidos requieren EphA2, por lo que estos agentes tienen el potencial para aplicaciones más allá del cáncer pancreático, comocánceres de ovario, próstata, pulmón y seno, así como melanoma ".
La Oficina de Comercialización de Tecnología de UCR ha presentado una solicitud de patente sobre la tecnología.
"Estamos buscando activamente inversores para acelerar la entrega de estos potentes agentes a las clínicas", dijo Pellecchia. "123B9 era esencialmente un agente prototipo y funcionaba muy bien a nivel de investigación y para estudios de prueba de concepto. Al diseñar y caracterizar a los nuevos agentes135H11 y 135H12, hemos acercado estos estudios mucho más al desarrollo de fármacos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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