Los científicos del Centro de Regulación Genómica en Barcelona, España, han descubierto el papel de las 'etiquetas' químicas especiales en el control de genes vitales involucrados en el desarrollo temprano de los mamíferos, publicando sus hallazgos en la revista Genética de la naturaleza el 17 de septiembre. Su trabajo, que estudió los cambios en la epigenética, la arquitectura del genoma, la accesibilidad y la expresión génica, desentraña cómo las células pueden tomar decisiones rápidas sobre el destino celular a la vez que ofrece una nueva comprensión del desarrollo y la progresión del cáncer.
Dirigido por los profesores de investigación ICREA en el Centro de Regulación Genómica, Luciano Di Croce y Marc A. Marti-Renom, el estudio se centró en un conjunto de genes con lo que se conoce como promotores bivalentes: 'interruptores de control genéticos bidireccionales queestán listos para activarse en el desarrollo temprano e impulsar rápidamente altos niveles de actividad genética, o para apagar y apagar el gen por completo. Estos genes juegan un papel esencial en el desarrollo temprano donde las células tienen que tomar decisiones rápidas sobre qué destino adoptar,por lo que los interruptores preparados les permiten cambiar rápidamente al patrón correcto de actividad genética.
Este mecanismo de cambio de genes bidireccional es un sistema de control de ajuste fino que permite a las células activar o inhibir rápidamente los genes durante el desarrollo embrionario temprano, pero también puede estar involucrado en el cáncer. El trabajo previo ya había demostrado que existen tipos opuestos de químicos 'etiquetas ', conocidas como modificaciones de histonas, que están presentes en estos interruptores de dos vías: un conjunto está asociado con la activación de genes y el otro con el silenciamiento de genes. Las etiquetas activas se colocan mediante una molécula llamada MLL2, mientras que las marcas de silenciamientoson protegidas por las proteínas Polycomb. Las proteínas Polycomb también juegan un papel importante en la carcinogénesis humana y el desarrollo y progresión del cáncer.
Para obtener más información sobre la interacción entre los dos tipos de modificaciones de histonas en los interruptores, la investigadora postdoctoral Gloria Mas, primera autora del trabajo en el equipo de Di Croce, estudió las células madre embrionarias de ratón que crecen en el laboratorio. Estas células son capaces decambiando a todos los tejidos diferentes en el cuerpo, y los genes con interruptores bivalentes juegan un papel clave en establecerlos en la vía de desarrollo correcta.
Los investigadores utilizaron técnicas de ingeniería genética para eliminar MLL2 de las células madre embrionarias, eliminando todas las modificaciones de histona activadoras de los interruptores de genes bivalentes y dejando solo las etiquetas silenciadoras y las proteínas Polycomb asociadas. Descubrieron que estas células modificadas ya no podían creceren cuerpos embrioides, pequeños grupos de células que atraviesan algunos de los primeros procesos vistos en el desarrollo temprano, y que muchos genes importantes del desarrollo no se activaron cuando deberían haber estado.
"Descubrimos que cambiar el equilibrio de las modificaciones de histonas en estos promotores tenía profundos efectos sobre la actividad de estos genes vitales", explica Di Croce.
Más allá de la expresión génica: mirando la arquitectura del genoma
Mirando más a fondo la organización tridimensional del genoma después de los cambios en la modificación de histonas en estos promotores, los investigadores descubrieron que los genes bivalentes habían sido reubicados en regiones que generalmente están asociadas con genes inactivos.
"Los genes que normalmente deberían estar activos se han almacenado en áreas que contienen genes silenciosos que normalmente no se necesitan en estas células; es el equivalente genético de guardar cosas en el sótano si ya no las necesita"dice Marti-Renom, líder del grupo en el Centro Nacional de Análisis Genómico del Centro de Regulación Genómica CNAG-CRG.
Los equipos de Di Croce y Marti-Renom también notaron algo más inusual sobre los genes con interruptores bidireccionales en las células que carecen de MLL2. En las células madre embrionarias normales, los genes giran para que sus comienzos y finales estén muy juntos.significa que la maquinaria de lectura de genes puede saltar rápidamente desde el final hasta el principio cuando está muy activa, pero esta conexión se perdió en las células sin MLL2, revelando una asociación intrigante entre las modificaciones de histonas y la organización tridimensional del ADN y las proteínas.dentro del núcleo.
Los hallazgos del equipo no solo arrojan luz sobre los primeros puntos del desarrollo cuando las células toman rápidamente decisiones sobre qué hacer para construir un embrión, también hay implicaciones para comprender qué podría haber salido mal cuando el desarrollo falla o en enfermedadesque involucra actividad genética interrumpida, incluido el cáncer. Además, sus resultados pueden tener implicaciones para las nuevas terapias contra el cáncer, que podrían apuntar a las células en el desarrollo temprano del cáncer
"Ahora sabemos más sobre el papel de las modificaciones de histonas en los promotores bivalentes y por qué son importantes para la activación adecuada de los genes", dice Di Croce. "Está claro que debe haber un equilibrio entre las marcas activas y represivas en ordenpara mantener la conformación en bucle para una activación rápida, y ahora entendemos lo que sucede cuando ese equilibrio cambia "
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Materiales proporcionado por Centro de Regulación Genómica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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