Un poco de p63 recorre un largo camino en el desarrollo embrionario, y las fallas en p63 pueden resultar en defectos congénitos como paleta hendida, dedos fusionados o incluso extremidades faltantes. Pero una vez que se realiza este trabajo inicial, p63 se queda en silencio, sentado en silencio en elgenoma desde ese punto en adelante. A menos que se reactive accidentalmente. Cuando p63 vuelve a la vida dentro del genoma adulto, el resultado puede ser cáncer. Más de la mitad de todos los carcinomas de células escamosas, que a menudo se encuentran en la piel, pulmón, mama y cabeza/ cuello, implican un exceso de actividad de p63.
Los investigadores han sabido que p63 impulsa los cánceres de células escamosas. La pregunta ha sido qué hacer al respecto. Desafortunadamente, ha sido imposible simplemente apagar p63. Por lo tanto, la pregunta es de qué otra manera pueden los médicos e investigadores interferir con la acción dep63 para proteger a los pacientes de sus efectos cancerosos.
Hoy, un equipo de investigadores del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado que trabaja en el laboratorio de Joaquín Espinosa, PhD, arroja luz sobre la actividad de p63 en el carcinoma de células escamosas de pulmón, proporcionando un camino viable hacia el desarrollo de fármacos contra esta conocida causa de cáncer. El estudio se publica en la revista Informes de celda .
"La pregunta que inicia este estudio es qué está haciendo este oncogén, p63, para impulsar la proliferación celular y por qué demasiada cantidad causaría cáncer", dice Espinosa.
Para responder a esta pregunta, Espinosa y sus colegas, incluido el primer autor Christopher Abraham, PhD, utilizaron el recurso compartido de genómica funcional del CU Cancer Center para ejecutar células a través de una pantalla CRISPR de todo el genoma, una tecnología de vanguardia que permite el análisis de miles dede genes en un solo experimento. El grupo comenzó con células de carcinoma de células escamosas de pulmón que requieren el producto oncogénico del gen p63, es decir, una proteína llamada Np63a, para proliferar. Luego, el grupo desactivó la producción de Np63a en estas células.
Por supuesto, en ese momento, estas células cancerosas que necesitaban Np63a dejaron de proliferar. Espinosa y sus colegas plantearon la hipótesis de que Np63a había estado suprimiendo la acción de genes supresores de tumores clave desactivando los genes que desactivan el cáncer, y ahora sin Np63aSe permitió nuevamente que estos genes antiproliferativos clave asumieran el control y detuvieran la división celular.
"Es un ejemplo del clásico tira y afloja entre los oncogenes y los genes supresores de tumores: según este equilibrio, o tienes cáncer o no", dice Espinosa.
Para identificar estos genes supresores de tumores que juegan un tira y afloja con Np63a, el grupo usó la pantalla CRISPR para desactivar miles de genes en todo el genoma para descubrir qué genes, cuando se inactivan, permitirían que estas células cancerosas se reiniciaransu crecimiento y por lo tanto, qué genes suprime el? Np63 ?, para ayudar al crecimiento del cáncer.
"Examinamos todo el genoma y había una vía molecular, súper limpia y súper clara, que Np63a necesitaba apagar para impulsar el crecimiento de células de carcinoma de células escamosas", dice Espinosa.
Los genes supresores de tumores clave en esta vía son TGFB2 y RHOA.
Cuando el grupo miró en el Atlas del genoma del cáncer los datos publicados de 518 muestras de carcinoma de células escamosas de pulmón, encontraron que en los cánceres con Np63a activada, alrededor del 80 por ciento también mostraba TGFB2 y RHOA inactivados.
"Np63a apaga TGFB2 y RHOA para promover la progresión del cáncer, y este es claramente un fenómeno generalizado en los carcinomas de células escamosas", dice Espinosa.
El camino hacia una terapia contra Np63a parece claro: active TGFB2 y RHOA.
"Si hubiera una manera de administrar algo que imita al TGFB2, tal vez podríamos detener la proliferación del carcinoma de células escamosas", dice Espinosa.
O, RHOA es una enzima que puede cambiar entre formas activas e inactivas.
"Entonces, si puede encontrar medicamentos que bloqueen la RHOA en su forma activa, eso también detendría la proliferación celular", dice Espinosa.
"Esta es una vía potencialmente farmacológica que está impulsando la progresión de los carcinomas de células escamosas", dice Espinosa. "El desafío ahora es explotar este conocimiento para la terapéutica, para encontrar una manera de reactivar la vía TGFB / RHOA para salvar vidasde pacientes con cáncer. "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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