Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego descubrieron que el uso de ratones y muestras clínicas en humanos, que la caspasa-2, una enzima de escisión de proteínas, es un factor crítico de la esteatohepatitis no alcohólica NASH, un hígado crónico y agresivoAl identificar el papel crítico de la caspasa-2, creen que un inhibidor de esta enzima podría proporcionar una forma efectiva de detener la progresión patogénica que conduce a NASH, y posiblemente incluso revertir los síntomas tempranos.
Los resultados se publican en la edición en línea del 13 de septiembre de Celda .
"Nuestros resultados muestran que la caspasa-2 es un mediador crítico de la patogénesis de NASH, no solo en ratones sino también en humanos", dijo Michael Karin, PhD, Profesor Distinguido de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego.explicando cómo se inicia NASH, nuestros hallazgos también ofrecen una forma simple y efectiva de tratar o prevenir esta enfermedad devastadora ".
NASH es la forma más agresiva de enfermedad del hígado graso no alcohólico NAFLD, que incluye un espectro de enfermedades hepáticas crónicas y se ha convertido en una causa principal de trasplantes de hígado. La causa de NAFLD y NASH sigue siendo un misterio, pero los investigadoresCreemos que un factor que acelera la progresión de la NAFLD benigna a la NASH agresiva es el estrés elevado del retículo endoplásmico ER, inducido por el plegamiento de proteínas en el hígado, lo que resulta en una acumulación excesiva de colesterol y triglicéridos en el tejido hepático.
Aplicando esta premisa en ratones, los investigadores primero identificaron moléculas involucradas en la patogénesis de NASH al combinar el estrés de ER específico del hígado y una dieta alta en grasas para provocar una enfermedad similar a NASH, duplicando las características cardinales de NASH humana, incluida la acumulación de grasa en las células del hígado,daño hepático, inflamación y cicatrización. Mediante este modelo, los investigadores descubrieron que la aparición de NASH se correlacionaba con una mayor expresión de caspasa-2.
En la siguiente fase, Karin y el equipo examinaron muestras de hígado humano recolectadas de pacientes con NAFLD benigno o NASH agresivo para confirmar que la expresión de caspasa-2 también se elevó en humanos. Al eliminar el gen de caspasa-2 en ratones sometidos a estrés hepático ERy la dieta alta en grasas o el tratamiento de los ratones con un inhibidor específico de caspasa-2, encontraron que la caspasa-2 era responsable de todos los aspectos de NASH, incluida la acumulación de gotas de lípidos, daño hepático, inflamación y cicatrización.
"Ahora sabemos que al prevenir la expresión de caspasa-2 o inhibir su actividad, se mitigan los biomarcadores de NASH", dijo Juyoun Kim, PhD, investigador principal en el laboratorio de Karin y autor principal. "Esto es emocionante porque ahora nosolo entiendo el papel de la caspasa-2 en la enfermedad, pero también tiene una nueva vía para encontrar un posible tratamiento farmacológico ".
A través de este estudio, Karin y su equipo también descubrieron que la caspasa-2 tiene un papel crítico en la activación de SREBP1 y 2, los reguladores maestros de la lipogénesis, un proceso que tiene lugar en el hígado donde los nutrientes como los carbohidratos se convierten en ácidos grasos,triglicéridos y colesterol. Se descubrió que la caspasa-2 controlaba la activación de SREBP1 y 2 al escindir otra proteína llamada proteasa del sitio-1.
"En individuos sin NASH, las actividades de SREBP1 y SREBP2 se mantienen bajo control, lo cual es esencial para prevenir la acumulación excesiva de lípidos en el hígado", dijo Karin. "Sin embargo, en pacientes con NASH, algo sale mal y el hígado continúapara producir cantidades excesivas de triglicéridos y colesterol. Esto se correlaciona con actividades elevadas de SREBP1 y SREBP2 y una mayor expresión de caspasa-2 ".
En el futuro, a Karin y al equipo les gustaría embarcarse en el desarrollo de inhibidores de caspasa-2 similares a los medicamentos más efectivos que podrían usarse para la prevención de NASH y, en última instancia, proporcionar una opción de tratamiento.
"Este estudio fue un gran paso adelante para poder comprender las causas y explorar posibles nuevos tratamientos para pacientes con NASH y NAFLD", dijo el coautor Rohit Loomba, MD, director del Centro de Investigación NAFLD de UC San Diego ydirector de hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Esperamos poder traducir y validar estos resultados del estudio utilizando una cohorte mucho mayor de sujetos humanos".
"Este estudio fue un gran paso adelante para poder comprender las causas y explorar posibles nuevos tratamientos para pacientes con NASH y NAFLD", dijo el coautor Rohit Loomba, MD, director del Centro de Investigación NAFLD de UC San Diego ydirector de hepatología de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. "Esperamos poder traducir y validar estos resultados del estudio utilizando una cohorte mucho mayor de sujetos humanos".
Los coautores incluyen: Ricard Garcia-Carbonell, Shinichiro Yamachika, Peng Zhao, Debanjan Dhar y Alan R. Saltiel, todos UC San Diego; y Randal J. Kaufman, Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Gabrielle Johnston, MPH. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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