Promover la reparación de los músculos distróficos es un objetivo principal en el tratamiento de las distrofias musculares, pero se complica por el conocimiento incompleto de los eventos celulares y moleculares que impulsan la regeneración muscular.
Las respuestas podrían estar en una mejor comprensión de la reparación muscular, que se asemeja a una delicada danza celular coreografiada por células especiales llamadas progenitores fibro-adipogénicos FAP. Los investigadores ya saben que estas células tienen un lado oscuro: también son responsables del desgaste musculary cicatrices que ocurren durante la distrofia muscular de Duchenne DMD.
Ahora, los científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute SBP han revelado que las FAP no tienen solo una identidad, sino varias identidades distintas que emergen durante las etapas clave de la regeneración muscular. Es importante destacar que las FAP que provocan los síntomas deDMD ha definido marcadores, lo que significa que podrían ser el objetivo del desarrollo de fármacos. El estudio fue publicado en Comunicaciones de la naturaleza .
"Cada vez hay más pruebas de estudios en ratones de que las FAP pueden desempeñar un papel fundamental en la regeneración muscular", dice Grace Pavlath, Ph.D., vicepresidenta sénior y directora del programa científico de la Asociación de Distrofia Muscular MDA ". Este estudioproporciona más información sobre los mecanismos que sustentan la regeneración deteriorada y el desarrollo de fibrosis en DMD, y sugiere vías futuras para la intervención terapéutica ".
La DMD afecta principalmente a los niños y es causada por la ausencia de una proteína que fortalece los músculos llamada distrofina. Con el tiempo, el músculo es reemplazado por tejido cicatricial y grasa, un proceso llamado fibrosis que finalmente conduce al desgaste muscular y la debilidad. La mayoría de las personas con DMDno sobrevivas más allá de los 20 años.
"Mientras se avanzan, todavía existe una necesidad urgente de tratamientos efectivos para la DMD", dice Pier Lorenzo Puri, MD, autor principal del estudio; profesor en el Programa de Desarrollo, Envejecimiento y Regeneración en SBP; y director de laboratorioen Fondazione Santa Lucia IRCCS. "Este descubrimiento revela nuevos objetivos celulares para intervenciones selectivas que pueden promover la regeneración y prevenir la fibrosis en los músculos DMD".
Agrega Filippo Buccella, fundador del Proyecto para Padres Duchenne Italia, parte de una federación internacional creada por padres para acelerar el desarrollo de nuevas terapias, "Este gran avance arroja una nueva luz sobre el complejo proceso de degeneración / regeneración muscular y puede de hechomejorar la vida de los pacientes con Duchenne y sus familias. Este avance se produce años después de trabajar con médicos expertos y grandes científicos como el Dr. Puri, y será invaluable para los muchos pacientes y familias que a partir de hoy están involucrados en todo el mundo con ensayos clínicos experimentales."
mapeo de FAP a lo largo del tiempo
El equipo de Puri analizó el transcriptoma de células FAP individuales, que muestra los genes que se activan o desactivan, a partir de muestras de tejido muscular obtenidas de modelos de ratón de lesión aguda y DMD. Este trabajo identificó marcadores celulares únicos para una subpoblación de FAP sub-FAPs.
Luego, los científicos aplicaron el análisis del transcriptoma a cada uno de los sub-FAP identificados para rastrear las cantidades relativas de expresión génica y los tipos de genes expresados en tres entornos de regeneración muscular: después de una lesión aguda; durante DMD; e inmediatamente después del nacimiento, queutiliza un proceso de regeneración diferente al de la reparación muscular en adultos.
Surgieron patrones claros y revelaron que los sub-FAP identificados hicieron la transición a través de diferentes estados funcionales, correlacionándose con eventos clave durante el proceso de regeneración muscular. En las primeras etapas después de una lesión aguda, aparecen sub-FAP que expresan el marcador de superficie celular Tie2.seguido de sub-FAP transitorios que expresan el marcador de la superficie celular Vcam1. El análisis del transcriptoma en todo el genoma indicó que las FAP que expresan Tie2 promueven la formación de vasos sanguíneos y la activación de las células madre musculares, mientras que las sub-FAP que expresan Vcam1 promueven la fibrosis.
"Es importante destacar que este análisis reveló una asociación entre estos estados funcionales y la respuesta inflamatoria de los músculos en regeneración", dice Puri. "Observamos que durante la lesión aguda, el infiltrado inflamatorio, específicamente los macrófagos, eliminó rápidamente los subexpresores que expresaban Vcam1".FAP. Esto restringe su actividad pro-fibrótica a la deposición transitoria de colágeno, lo que favorece la división óptima de las células madre musculares. Sin embargo, en condiciones experimentales de agotamiento de macrófagos o en músculos DMD, en los que la actividad de los macrófagos se altera, una eliminación alterada de la sub-expresión de Vcam1-FAP dio lugar a la deposición crónica de colágeno y fibrosis muscular, uno de los eventos más perjudiciales en la progresión de DMD ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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