Los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han demostrado que la terapia génica puede ser efectiva sin causar un efecto secundario peligroso común a toda terapia génica: una reacción autoinmune a la proteína normal, que el sistema inmunitario del paciente está encontrando por primera vez.
Los investigadores demostraron esto en un modelo de ratón que recapitula con precisión la distrofia muscular de Duchenne. Uno de cada 5,000 niños nace con esta enfermedad paralizante, que deja a los pacientes en silla de ruedas a mediados de la adolescencia y generalmente es mortal en la edad adulta.un defecto genético que priva a los músculos esqueléticos y cardíacos de una versión funcional de una proteína llamada distrofina.
"La terapia génica está a punto de convertirse en un enfoque general para el tratamiento de los trastornos de un solo gen", dijo Lawrence Steinman, MD, profesor de neurología y ciencias neurológicas y de pediatría en Stanford. "Pero hay una trampa: si le das ungen que es una receta para una proteína normal para alguien con una versión defectuosa del gen, cuyo cuerpo nunca antes produjo la proteína normal, el sistema inmunitario de esa persona generará una reacción, en algunos casos, letal, a la proteína normal, tal como lo haría con cualquier proteína extraña. Creemos que hemos resuelto ese problema "
Los hallazgos se describen en un estudio que se publicará en línea el 3 de septiembre en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias . Steinman, quien tiene la cátedra George A. Zimmermann, es el autor principal del estudio. El autor principal es el científico investigador principal Peggy Ho, PhD.
se vuelve viral
La distrofia muscular de Duchenne es el resultado de un solo gen defectuoso, lo que lo convierte en un excelente candidato para la terapia génica en la que el gen defectuoso de un paciente se reemplaza con la versión correcta. Una forma de hacerlo es cooptando virus, que son simplesentidades que son expertas en infectar células y luego obligan a la maquinaria reproductiva de cada célula invadida a copiar sus propios genes virales. Para la terapia génica, los virus se modifican librándolos de genes no deseados, reteniendo los necesarios para la infectividad y agregando el gen terapéutico que se administraráa un paciente
El gen que codifica la distrofina es demasiado grande para que lo incorpore un virus que transporta genes. Afortunadamente, una mera fracción del gen completo es suficiente para generar una versión razonablemente funcional de la distrofina, llamada microdistrofina. El gen abreviado encaja perfectamente en unvehículo de entrega viral diseñado hace algún tiempo por Jeffrey Chamberlain, PhD, coautor del estudio y profesor de neurología, medicina y bioquímica en la Universidad de Washington.
Induciendo tolerancia
Pero todavía existe ese problema de autoinmunidad pegajoso. Para solucionarlo, Steinman y sus colegas empalmaron el gen de la microdistrofina en un tipo diferente de vehículo de entrega llamado plásmido.
Los plásmidos son pequeños anillos de ADN que las bacterias a menudo intercambian para difundir rasgos importantes, como la resistencia a los medicamentos, entre ellos. El plásmido bacteriano particular que los investigadores cooptaron normalmente contiene varias secuencias cortas de ADN, o motivos.el sistema inmunitario reconoce como sospechoso y ante el cual genera una fuerte respuesta.
Pero hace algunos años, Steinman y algunos otros científicos de Stanford, incluidos Ho y el coautor del estudio William Robinson, MD, PhD, profesor de inmunología y reumatología, descubrieron cómo reemplazar esos problemáticos motivos de ADN con otro conjunto deSecuencias de ADN que, lejos de exacerbar la respuesta inmune, la someten. Este plásmido inductor de tolerancia inmune se ha desplegado en ensayos clínicos para dos afecciones autoinmunes diferentes, con resultados prometedores.
Para el nuevo estudio, los investigadores utilizaron un golpe doble para administrar terapia génica y protección contra la autoinmunidad a los ratones: administración viral del gen de la microdistrofina, seguido de la inducción asistida por plásmidos de tolerancia a la microdistrofina.
Quince ratones de 6 semanas de edad, una edad más o menos equivalente a la de un niño pequeño, bioingeniería para que no funcionara la distrofina fueron inyectados con el virus que transportaba microdistrofina. A partir de una semana más tarde, se dividieron en tres grupos y se administraron semanalmenteinyecciones durante 32 semanas de una solución ficticia; la solución ficticia más el plásmido inductor de tolerancia ausente del gen de microdistrofina; o el plásmido con el gen de microdistrofina.
Al final del período de 32 semanas, cuando los ratones eran el equivalente humano de los adultos jóvenes, los que recibieron el plásmido cargado con microdistrofina tenían una fuerza muscular significativamente mayor y fibras musculares productoras de distrofina sustancialmente más.niveles más bajos de químicos clave de señalización transmitidos por la sangre que transportan mensajes inflamatorios entre las células inmunes, y habían debilitado las respuestas de anticuerpos a porciones normalmente inmunogénicas de microdistrofina.
"Todavía es temprano aquí, después de todo, esto fue un experimento en ratones, pero parece que podemos inducir tolerancia a una amplia variedad de proteínas anteriormente inmunogénicas insertando el gen de la proteína de interés en el plásmido".Steinman dijo: "Hemos visto esto con el precursor de insulina, en personas que tienen diabetes tipo 1 y con mielina, en personas que tienen esclerosis múltiple. Ahora parece que el concepto también puede ser válido para la terapia génica".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Stanford . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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