Las células musculares sanas dependen de la proteína disferlina para reparar adecuadamente la membrana sarcolémica, una membrana delgada especializada que desempeña un papel vital para garantizar que las fibras musculares sean lo suficientemente fuertes y tengan los recursos necesarios para contraerse. Mutaciones en el gen DYSF que produce estoLa proteína esencial causa distrofia muscular de cintura de extremidades tipo 2B LGMD2B, una enfermedad caracterizada por inflamación muscular crónica y músculos progresivamente debilitados en la pelvis y cintura escapular.
LGMD2B puede afectar a personas sanas durante la edad fértil y dificulta caminar de puntillas, caminar, correr o levantarse sin ayuda desde una posición en cuclillas. En última instancia, muchas personas con la condición de pérdida de masa muscular requieren asistencia en silla de ruedas. No existe una terapia aprobada por elAdministración de Alimentos y Medicamentos para esta afección.
En un ensayo directo entre el glucocorticoide convencional, prednisolona, y un glucocorticoide modificado, vamorolona, en modelos experimentales de LGMD2B, vamorolona mejoró la estabilidad y reparación de la membrana de las células musculares deficientes en disferlina. Esto se correlacionó con un aumento de la fuerza muscular y una disminucióndegeneración muscular, según un estudio dirigido por Children's publicado en línea el 27 de agosto de 2018, en Terapia molecular . Por el contrario, la prednisolona empeoró la debilidad muscular, la reparación muscular deficiente y el aumento de la atrofia de las miofibras.
"Estos dos esteroides se diferencian sólo en dos grupos químicos", dice Jyoti K. Jaiswal, MSC, Ph.D., investigador principal del Sistema Nacional de Salud Infantil y autor principal del estudio. "Uno mejoró la reparación muscular. El otro hizoreparación muscular peor o casi igual que en modelos experimentales no tratados. Esto coincide con la experiencia en la clínica, ya que los pacientes con LGMD2B experimentaron un aumento de la debilidad muscular después de que se les prescribieran glucocorticoides convencionales, como prednisolona ".
Jaiswal compara la membrana plasmática con un globo que se asienta sobre la miofibra, una célula larga que cuando está sana puede flexionarse y contraerse. Si, en el proceso de contracción de la miofibra, la membrana plasmática experimenta algo fuera de sincronía o demasiado estresante, se desarrollaun desgarro que debe sellarse rápidamente. Un globo intacto retiene el aire en el interior; se desgarra y el aire se escapa. Cuando la membrana plasmática se desgarra, el calcio del exterior se filtra hacia adentro, lo que hace que la célula muscular colapse en una bola y muera. El cuerpolidia con la célula muerta rompiéndola en fragmentos y enviando células inflamatorias para limpiar los escombros.
El equipo de estudio tuvo la idea del proyecto de investigación actual durante un estudio anterior del tratamiento experimental con vamorolona para un tipo diferente de distrofia muscular. "En la distrofia muscular de Duchenne DMD, el tratamiento con vamorolona no solo redujo la inflamación, sino también las membranasde fibras musculares se estabilizaron. Ese fue el momento ah-hah del equipo ", dice.
Se probaron tres dosis diferentes de vamorolona en células derivadas de pacientes con LGMD2B con una mayor eficacia de reparación de la membrana celular observada con el aumento de la dosis de tratamiento. Los modelos experimentales disferlinopáticos se trataron durante tres meses con dosis diarias de jarabe de cereza mezclado con 30 mg / kgde vamorolona o prednisolona o jarabe de cereza solo como el brazo de placebo.
"En este momento no hay tratamientos", dice. Las personas con LGMD2B recurren a terapias de rehabilitación y ayudas para el movimiento para hacer frente a la pérdida de movilidad. Se advierte a los médicos que no receten esteroides. Jaiswal dice que muchos pacientes con LGMD2B crecieron haciendo ejercicio extenuante, ex atletas cuyo primer indicio de un problema fue el dolor y calambres musculares. La forma en que esto progresa a debilidad y pérdida muscular es un área de investigación activa en el laboratorio de Jaiswal ". Si bien se necesita investigación adicional, nuestros hallazgos aquí sugieren que los esteroides modificados como vamorlonepuede ser una opción para algunos pacientes ", dice Jaiswal.
"Aquí hay un matiz: además de los efectos genómicos, los esteroides también tienen efectos físicos en la membrana celular que pueden hacer que algunos de los esteroides aprobados sean esteroides 'buenos' para la disferlinopatía que podrían usarse selectivamente para esta enfermedad", agrega SenChandra Sreetama, autora principal del estudio. Investigaciones adicionales podrían indicar si la vamorolona, que se encuentra en ensayos clínicos en humanos de fase II para la DMD, o cualquier medicamento disponible en el mercado, podría retrasar el deterioro de la función muscular en pacientes con LGMD2B.
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Materiales proporcionados por Sistema Nacional de Salud Infantil . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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