Cuando el biofísico computacional Jianhan Chen de la Universidad de Massachusetts Amherst y sus colegas descifraron el secreto de cómo las células regulan los canales de Big Potasio BK, pensaron que debía ser un artefacto computacional. Pero después de muchas simulaciones y pruebas, se convencieron a sí mismos de quehan identificado el mecanismo de compuerta BK que había eludido a la ciencia durante muchos años.
Chen dice: "La principal forma en que el sistema nervioso envía señales eléctricas es abriendo y cerrando el potasio y otros canales iónicos que ayudan a regular la activación neuronal y la liberación de neurotransmisores. Estos grandes canales de potasio son fundamentales para acoplar la señalización eléctrica a los canales de calcio mediadoseventos como la contracción muscular y la excitación neural ", y cómo se regula la presión arterial, por ejemplo.
"Estos canales BK contienen poros extragrandes, por lo que pueden mantener una corriente muy grande, lo que permite que la célula responda más rápido", agrega. Los canales BK desempeñan un papel importante en muchas afecciones de salud como hipertensión, epilepsia, autismo y trastornos mentales.retraso.
Un acertijo clave durante los últimos 30 años ha sido tratar de comprender cómo las células cierran, o comprenden, los canales BK, que tienen un poro central inusualmente grande. En los poros de tamaño más típico, las proteínas del canal generalmente contienen estructuras que se mueven a su posiciónpara cerrar físicamente el paso de iones cuando se ordena. Pero los hallazgos de otros habían demostrado que, inexplicablemente, el gran poro central en los canales BK "parece permanecer abierto en los estados activados y desactivados". Chen dice: "Las estructuras atomísticas recientemente resueltas confirmanque el poro todavía se ve literalmente abierto de par en par incluso cuando está cerrado al paso del potasio. Nadie podría entender esto ".
"Hubo muchas hipótesis, pero ninguna respuesta", señala Chen. Ahora en Comunicaciones de la naturaleza , su equipo demuestra que no se requiere una puerta física para cerrar los canales BK. En cambio, un fenómeno conocido como "deshumectación hidrófoba" da lugar a una fase de vapor en la cavidad central del poro para bloquear el acceso intracelular al filtro de selectividad.
Chen es parte del programa de química, bioquímica y biología molecular de UMass Amherst y miembro del Instituto de Ciencias Biológicas Aplicadas del campus, que traduce la ciencia fundamental en nuevos objetivos, pistas y modelos de enfermedades. El primer autor de su artículo, Zhiguang Zhang, esun investigador postdoctoral en el laboratorio de Chen y el segundo autor Mahdieh Yazdani es un estudiante graduado allí.
El mecanismo de compuerta en los canales BK que han estado estudiando es "drásticamente diferente de lo que se ha observado en otros canales iónicos", señalan los autores. "Creemos que este trabajo representa un cambio de paradigma en nuestro pensamiento de regulación y activación deCanales BK ", y es" uno de los primeros ejemplos de una verdadera 'puerta hidrófoba', donde la barrera a la permeación de iones surge directamente de las transiciones de deshumectación ".
La deshumectación hidrofóbica se refiere a un fenómeno similar a la forma en que el agua se coloca en una superficie aceitosa para formar gotas. El inicio de las transiciones de deshumectación en los canales BK requiere cambios en la forma de los poros y la hidrofobicidad de la superficie impulsada por la unión del calcio. Cuando el poro BK es aceitoso, el agua forma una fase de vapor que actúa como una barrera y evita que entren todos los iones, dice Chen. "Nada pasa".
Su equipo utilizó modelado computacional y simulaciones atomísticas basadas en la física respaldadas por el enorme poder computacional de un clúster de GPU en el Clúster de Computación de Alto Rendimiento Verde de Massachusetts en las cercanías de Holyoke para llevar a cabo este trabajo. Descubrieron que el mecanismo de compuerta hidrofóbico también es consistente conestudios de exploración de mutagénesis que muestran que la modulación de la hidrofobicidad de los poros se correlaciona con las propiedades de activación.
Chen explica: "Conocemos las propiedades físicas de cada átomo y cómo interactúan. Nuestras simulaciones unen estos sistemas y, a partir de la dinámica colectiva, podemos examinar cómo funcionan los sistemas biológicos".estudios experimentales sin invocar ideas locas. Estamos muy orgullosos de resolver uno de los mayores misterios en el campo de BK ".
Él dice: "Si piensa en por qué la naturaleza podría querer usar una barrera de vapor donde hay un poro grande que tiene que transportar mucha corriente eléctrica, para aplicar una barrera física necesitaría una reorganización estructural de proteínas queprobablemente sería demasiado grande o demasiado lento, o ambos. En cierto modo, la naturaleza es muy inteligente al utilizar este fenómeno de deshumectación hidrófobo para crear una puerta sensible y rápida. De hecho, nos sorprendió mucho ver que los cambios en la forma y la superficie de los porosLas propiedades son relativamente pequeñas y sutiles, pero tienen grandes consecuencias sobre sus propiedades de hidratación ".
Además, Chen dice: "En términos de comprender cómo se bloquea el canal, ahora sabemos más y nos da una base sólida para ver cómo otros dominios de los canales BK se comunican con el poro y cómo el voltaje de la membrana, el gradiente de calcio,y algunas otras señales químicas controlan el estado del poro. En principio, ese conocimiento debería ser útil para desarrollar nuevas terapias y estrategias dirigidas al canal ".
Este trabajo está respaldado por una nueva subvención de $ 2.9 millones de cuatro años recientemente financiada por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los NIH, a un equipo colaborativo dirigido por Jianmin Cui en la Universidad de Washington, St. Louis, Chen en UMass Amhersty Xiaoqin Zou de la Universidad de Missouri.
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Materiales proporcionado por Universidad de Massachusetts en Amherst . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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