El uso de antibióticos está impulsando una epidemia de resistencia a los antibióticos, ya que las bacterias más susceptibles mueren pero las cepas más resistentes viven y se multiplican con abandono. Pero si los antibióticos no son la solución definitiva para las enfermedades infecciosas, ¿cuál es?
Los investigadores del Instituto Salk informan que dar a los ratones suplementos de hierro en la dieta les permitió sobrevivir a una infección bacteriana normalmente letal y resultó en que las generaciones posteriores de esas bacterias fueran menos virulentas. El enfoque, que aparece en la revista celda el 9 de agosto de 2018, demuestra en estudios preclínicos que las estrategias no basadas en antibióticos, como las intervenciones nutricionales, pueden cambiar la relación entre el paciente y los patógenos lejos del antagonismo y hacia la cooperación.
"Los antibióticos y antimicrobianos son uno de los avances más importantes en la medicina, y definitivamente necesitamos continuar los esfuerzos enfocados en el desarrollo de nuevas clases de antimicrobianos", dice la profesora asociada Janelle Ayres, quien ocupa la Cátedra de Desarrollo Helen McLoraine y es autora principal de"Pero necesitamos aprender de la historia y pensar en otras formas de tratar las enfermedades infecciosas. Nuestro trabajo sugiere que en lugar de matar las bacterias, si promovemos la salud del huésped, podemos controlar el comportamiento de las bacterias para queno causan enfermedades y, de hecho, podemos impulsar la evolución de cepas menos peligrosas ".
Ayres, pionera en la investigación de las interacciones entre los microbios y sus huéspedes, encuentra cada vez más pruebas de que, además de nuestro sistema inmunológico, que mata a los patógenos, tenemos lo que ella llama el sistema de defensa cooperativo, que promueve la salud durante las interacciones huésped-microbio.. Por ejemplo, en 2017 su equipo descubrió que Salmonella las bacterias pueden superar la aversión natural de un huésped a la comida cuando está enfermo, lo que resulta en más nutrientes para las bacterias y una infección más suave para el huésped. Y en 2015, el laboratorio de Ayres encontró una cepa de E. coli bacteria en ratones que fue capaz de mejorar la tolerancia de los animales a las infecciones de los pulmones y los intestinos al prevenir el desgaste, una pérdida común y potencialmente mortal de tejido muscular que ocurre en infecciones graves.
Para el trabajo actual, el equipo de Ayres estudió una infección gastrointestinal que ocurre naturalmente en ratones causada por Citrobacter rodentium CR , lo que provoca diarrea, pérdida de peso y, en casos extremos, la muerte. CR está relacionado con patógenos E. coli que están asociados con retiradas de alimentos para humanos
Para dilucidar los mecanismos novedosos del sistema de defensa cooperativo, el equipo de Salk utilizó un enfoque innovador llamado dosis letal 50 LD50, que es la dosis de bacterias que mata al 50 por ciento de la población huésped, mientras que la otra mitad de la población sobrevive. Usando lo que se conoce como un enfoque de biología de sistemas, analizaron la actividad genética que se indujo en la población sana infectada en comparación con la población enferma infectada, así como en los ratones sanos no infectados. A partir de este análisis, encontraron que el metabolismo del hierro en el hospedador aumentóen la población sana infectada.
Para probar la importancia del metabolismo del hierro en la promoción del sistema de defensa cooperativo durante la infección, Ayres y sus coautores incluida la estudiante Karina Sánchez, quien realizó experimentos con Ayres durante dos años hasta graduarse y ahora es técnica en el laboratorio dieron a una poblaciónde ratones una dosis LD100 de Citrobacter que debería matar al 100 por ciento de la población hospedante y alimentó a la mitad de la población con una dieta normal y a la otra mitad con una dieta suplementada con hierro durante solo 14 días, después de lo cual volvieron a una dieta normal.
Para el día 20, todos los ratones infectados en el grupo sin hierro habían sucumbido a la infección. Sin embargo, en el grupo de hierro suplementario, el 100 por ciento de los ratones infectados estaban vivos y sanos, incluso el día 30. Los investigadoresencontraron que incluso si administraban a los animales 1000 veces la dosis LD100 del patógeno, un curso de dos semanas de hierro mantenía a los animales vivos y sanos.
El análisis de tejidos durante el transcurso del experimento mostró que ambos grupos de ratones infectados tenían niveles comparables de bacterias, sin embargo, el grupo de hierro parecía saludable mientras que el grupo sin hierro se enfermó más. Ayres y su equipo usaron hierro en la dieta como una herramienta para investigarel mecanismo por el cual el metabolismo del hierro curó la infección.
Descubrieron que el ciclo corto de hierro en la dieta causaba un estado agudo de resistencia a la insulina en los ratones. Esto reducía la cantidad de glucosa azúcar absorbida del intestino, aumentando la cantidad de azúcar en el intestino para que el patógeno la metabolizara.El aumento del metabolismo de la glucosa impidió que el patógeno activara sus genes que causan enfermedades. Además, el equipo descubrió que podían evitar el hierro y usar suplementos de glucosa en su lugar y lograr los mismos resultados.
Curiosamente, Ayres y su equipo descubrieron que un año después los animales infectados con Citrobacter y habían recibido un solo curso de dos semanas de hierro en la dieta estaban vivos y sanos, y sorprendentemente todavía estaban colonizados por el patógeno en su tracto gastrointestinal. "Esto fue muy emocionante para nosotros porque sugirió que básicamente impulsamos la evolución de las cepas debilitadasdel patógeno ", dice Ayres.
Para determinar si este fue el caso, el equipo secuenció los genomas de Citrobacter que fueron aislados de estos animales y encontraron que en los genes necesarios para causar la enfermedad, las bacterias habían acumulado mutaciones, haciendo que esos genes no fueran funcionales. Esto implicaba que, al aumentar la cantidad de glucosa disponible para el patógeno, el equipo estabaimpidiendo que la bacteria active genes que causan más síntomas de enfermedad en su huésped. Y, con el tiempo, al satisfacer sus necesidades nutricionales, el patógeno se volvió menos antagonista y más cooperativo.
Si bien su equipo descubrió que el hierro dietético es un tratamiento eficaz para la diarrea infecciosa en sus estudios preclínicos, Ayres advierte que el hierro no será la solución para todas las enfermedades infecciosas. "Hay algunas infecciones, como la malaria, en las que administrarhierro sería una idea terrible, ya que el parásito prospera con el hierro ", dice Ayres." Sin embargo, nuestros hallazgos me alientan mucho porque sugieren que manipular el estado metabólico del huésped y el patógeno con elementos dietéticos comunes puede ser extremadamenteeficaz para curar infecciones. Esto significa que podemos tratar las infecciones con estrategias que son más accesibles a nivel mundial ", dice Ayres.
A continuación, el grupo planea explorar si las cepas bacterianas debilitadas podrían usarse como un tipo de vacuna viva o si y en qué condiciones una cepa debilitada podría volver a ser virulenta o letal.
Otros autores incluyeron a Grischa Y. Chen, Alexandria Palaferri Schieber, Samuel E. Redford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc y Yujung M. Lee.
El trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nomis, un premio Searle Scholar, un premio de la Fundación Ray Thomas Edwards, un premio DARPA Young Faculty y el Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust.
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Materiales proporcionados por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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