La década anterior ha visto avances dramáticos en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, ya que los genes que impulsan los subtipos de la enfermedad, incluidos EGFR, ALK, ROS1 y BRAF, se combinan con medicamentos que silencian su acción. Sin embargo, un importante impulsor genéticodel cáncer de pulmón de células no pequeñas todavía no tiene un tratamiento dirigido. Se sabe que el gen KRAS se amplifica en aproximadamente el 25 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas CPNM y a pesar de más de 10,000 estudios relacionados con KRAS que figuran en la base de datos PubMed yapenas menos de 500 ensayos clínicos, incluido el término de búsqueda KRAS en ClinicalTrials.gov, no hay medicamentos exitosos dirigidos a KRAS en uso clínico.
Ahora un estudio realizado por investigadores del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado, MD Anderson Cancer Center e instituciones asociadas describe un posible nuevo enfoque contra KRAS. El grupo muestra que estos adenocarcinomas impulsados por KRAS, el subtipo más frecuente de NSCLC, también están marcados poraltos niveles de "mucinas formadoras de gel", como se observa en algunas formas de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis quística. El estudio, publicado el 9 de agosto en la revista JCI Insight , también señala una causa del aumento de la producción de mucina, es decir, el gen MUC5AC.
Utilizando cohortes independientes de muestras de tejido de cáncer de pulmón, el grupo descubrió que MUC5AC tendía a sobreexpresarse específicamente en cánceres de pulmón de células no pequeñas mutadas por KRAS, y que los altos niveles de expresión del ARNm de Muc5ac predijeron resultados pobres del paciente.el grupo desarrolló modelos de ratones que carecían de Muc5ac, a los ratones que no podían producir Muc5ac les fue mejor que a los ratones con Muc5ac.
"Lo único de este estudio es que pudimos utilizar dos cohortes humanas y dos modelos animales. Con la falta del gen Muc5ac en modelos animales, vimos una disminución en el desarrollo de tumores. En las cohortes humanas, alta expresión de MUC5ACEl ARNm se asoció con una mayor mortalidad. Y cuando evaluamos a aquellos pacientes con mutaciones de KRAS, mostramos que los pacientes mutantes de KRAS con una alta expresión de ARNm de MUC5AC tenían una mayor mortalidad. Esto respalda que MUC5AC está asociado con KRAS ", dice Alison Bauer, PhD, CU CáncerInvestigador del centro y profesor asociado en el Departamento de Salud Ambiental y Ocupacional de la Escuela de Salud Pública de Colorado.
"Nuestra colaboración con el MD Anderson fue un gran ejemplo de ciencia de equipo", dice Christopher Evans, PhD, profesor en la División de Ciencias Pulmonares y Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina de CU. "Francamente, no entendemos exactamente qué es MUC5ACen cáncer de pulmón, y el hecho de que pudimos replicar nuestros resultados en dos poblaciones y en dos lugares es un gran problema ".
MUC5AC es uno en una familia de genes que producen proteínas esenciales para formar geles similares a moco que recubren el tracto respiratorio, el tracto digestivo y otros sistemas. Por lo general, las mucinas protegen los tejidos que recubren. Pero la sobreproducción de estos geles en la EPOC, el asma y la fibrosis quística se asocian con obstrucción e infección.
"Además, estos genes siempre aparecen en los adenocarcinomas, tanto que la existencia de mucinas ayuda a diagnosticar la afección", dice Evans, cuyo laboratorio se especializa en el estudio de las mucinas ". Pero nadie sabe lo que hacen".en estos cánceres. No es una función de barrera y no parece que las mucinas estén atrapando bacterias ni nada de eso ".
Según Evans, puede ser que debido a que las proteínas de mucina son tan grandes "100 a 1,000 veces más grandes que otras proteínas en la célula", dice, la fabricación de estas proteínas puede simplemente agregar estrés adicional a las células que ya están sintiendoestrés provocado por cambios en KRAS que inician el cáncer.
"Lo que hemos hecho aquí es identificar que cualquiera que sea el papel que MUC5AC tiene en el cáncer de pulmón no microcítico mutante KRAS, es malo", dice Evans.
KRAS ha demostrado ser difícil de drogar, en parte porque KRAS es necesario para el desarrollo de células sanas y silenciar de manera uniforme su acción causaría efectos secundarios significativos. Pero MUC5AC puede ser menos necesario para células sanas. Y porque MUC5AC ha sidoidentificado como un objetivo fuera del campo del cáncer, los esfuerzos de desarrollo de fármacos ya están en marcha.
"Los investigadores se dirigen a los factores de transcripción de MUC5AC y trabajan para interferir con la capacidad del cuerpo para sintetizar la proteína Muc5ac en sí misma. Además, las personas expresan naturalmente diferentes niveles de mucinas, hasta 40 veces de diferencia, por lo que hay investigaciones dirigidas aentendiendo cómo el cuerpo regula esta producción ", dice Bauer.
Ahora con un objetivo a la vista, el grupo espera que este trabajo vigorice los esfuerzos para combatir las mucinas en general y MUC5AC en particular como una estrategia contra el cáncer de pulmón mutante de KRAS.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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