El estudio de las amiloidosis de transtiretina, un grupo de enfermedades degenerativas cardíacas y nerviosas progresivas causadas por la acumulación de proteínas de transtiretina TTR mal plegadas en el cuerpo, se ha visto obstaculizado durante mucho tiempo por la falta de modelos animales de la enfermedad. Los ratones, por ejemplo, nono muestran los mismos síntomas que los humanos, incluso cuando el TTR mal plegado se acumula en sus órganos.
Ahora, los científicos de Scripps Research han descubierto que Caenorhabditis elegans , un nematodo o lombriz intestinal microscópica, desarrolla un daño nervioso similar al de los pacientes humanos cuando sus células musculares se modifican genéticamente para producir TTR.
"Este es realmente el primer modelo que recapitula lo que vemos en los humanos tanto con respecto a las firmas moleculares y celulares de la enfermedad como a los síntomas", dice Sandra Encalada, PhD, Arlene y Arnold Goldstein, profesora asistente de Medicina Molecular enInvestigación de Scripps.
El nuevo C. elegans modelo, que Encalada y su equipo describieron recientemente en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias , ya ha permitido que los científicos de Scripps Research avancen en la comprensión de cómo las proteínas TTR se pliegan incorrectamente y se agregan para causar enfermedades en las neuronas.
En los seres humanos, la TTR es producida y secretada por el hígado, donde conjuntos de cuatro copias de la proteína se ensamblan en TTR tetramérica que se envía al torrente sanguíneo. En la sangre, la TTR normalmente se une y transporta la hormona tiroidea tiroxina tambiéncomo vitamina A unida a la proteína de unión al retinol para distribuirlos por todo el cuerpo.
Pero hay un tic-tac: las cuatro copias de TTR también se desmoronan con el tiempo y luego, en algunos casos, cambian su conformación o forma y se reagrupan o ensamblan incorrectamente en agregados más grandes que se depositan en los tejidos. Existe evidencia genética y farmacológica de que estoproceso causa neurodegeneración.
Las personas pueden sufrir una variedad de enfermedades según la secuencia de TTR que se pliega y ensambla incorrectamente y según el lugar donde se acumulan los agregados de TTR mal plegados. En las dos formas más comunes de enfermedad amiloide de TTR, la proteína se acumula en los síntomas cardíacos que causan el corazón-o en los nervios de las piernas y los brazos, lo que causa una neuropatía periférica. Si bien algunas personas que desarrollan estas enfermedades tienen mutaciones en su proteína TTR, lo que las hace más propensas a agregarse, otras tienen TTR normal que también se puede plegar y ensamblar mal.
"Sabemos bastante acerca de la dinámica molecular de cómo se deshace la TTR y cómo crea agregados", dice Encalada. "Pero hasta ahora no teníamos ningún mecanismo a nivel celular. ¿Cómo se degeneran las células nerviosas o del corazón?¿Cuándo se agrega TTR? "Los científicos que trabajan con docenas de modelos de roedores y moscas de la fruta no han logrado replicar lo que se ve en humanos con estas condiciones.
En un intento de responder estas preguntas, Encalada y sus colaboradores diseñaron C. elegans para producir TTR en sus células musculares. Luego analizaron los cuerpos de los nematodos para detectar la presencia de TTR. Según demostraron, la proteína se secretaba de las células musculares hacia la cavidad corporal de los gusanos. Y al igual que en los humanos, el TTR se separó de los tetrámeros y se convirtió en moléculas de TTR mal plegadas y agregadas en el transcurso de aproximadamente una semana.
Cuando los investigadores les dieron a los nematodos una versión mutada de TTR que se sabe que causa neuropatía periférica progresiva en los humanos, los gusanos mostraron un crecimiento anormal de las células nerviosas sensoriales y perdieron la capacidad de sentir dolor y temperatura, las mismas deficiencias que se observan en los humanos.Además, cuando los gusanos fueron tratados con fármacos que mejoran la neuropatía periférica de TTR en humanos, los gusanos mostraron una mejora espectacular de los fenotipos degenerativos antes mencionados.
El equipo de Encalada rastreó hacia dónde se dirigía el TTR en los cuerpos de los gusanos y encontraron que los tetrámeros de la proteína secretada por el músculo se acumulaban en las células responsables de descomponer los desechos del cuerpo. Estas células, mostraron los investigadores, se estaban degradandoTTR y prevenir la producción de agregados tóxicos. La eliminación de estas células mejoró la agregación de TTR y aumentó el porcentaje de animales que tenían signos de enfermedad nerviosa, incluida la pérdida de la sensación de dolor, como se observa en los seres humanos.
"El panorama general es que pudimos modular los niveles de degradación de TTR sin tocar las neuronas o las células musculares que producen TTR", dice Encalada. "En los seres humanos, poder ajustar los niveles de degradación de TTR podría actuar como un medio para detenerToxicidad por TTR. "
Se necesita más trabajo para determinar si las observaciones en C. elegans se puede recapitular en humanos con respecto a la capacidad de células específicas para degradar la TTR, pero Encalada tiene la esperanza de que los nuevos modelos animales alimenten más investigación sobre enfermedades vinculadas a la TTR. Además, dice, los hallazgos generales sobre el vínculo entre las proteínasla degradación y la toxicidad nerviosa podrían traducirse en otras enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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