Los investigadores médicos han identificado una proteína de señalización clave que regula la producción de hemoglobina en los glóbulos rojos, ofreciendo un posible objetivo para un futuro fármaco innovador para tratar la anemia de células falciformes ECF. Los experimentos en células humanas cultivadas revelan que el bloqueo de la proteína reduce la característicafalciforme que distorsiona la forma de los glóbulos rojos y da nombre a la enfermedad.
"Hemos encontrado una proteína con actividad específicamente en los glóbulos rojos que podría ser un objetivo 'farmacológico', posiblemente con una molécula pequeña, una píldora que los pacientes pueden tomar para tratar la anemia de células falciformes", dijo el colíder del estudio GerdA. Blobel, MD, PhD, científico del Children's Hospital of Philadelphia CHOP. Blobel y el co-líder del estudio Junwei Shi, PhD, de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, publicaron sus hallazgos en línea el 19 de julio en ciencia .
Se sabe que la proteína de señalización, o quinasa, llamada HRI, regula la producción de hemoglobina, el componente que transporta hierro de los glóbulos rojos. Los nuevos resultados revelan un papel inesperado de HRI en un proceso llamado "cambio de hemoglobina".es una transición que ocurre normalmente en los recién nacidos durante la cual los glóbulos rojos pasan de producir una forma fetal de hemoglobina a una forma adulta. La mutación que causa la MSC está presente en la forma adulta de hemoglobina, por lo que la enfermedad afecta a los pacientes solo después del nacimiento.
La mutación de SCD hace que las células adopten la forma anormal de media luna que obstruye los vasos sanguíneos y daña los órganos, con resultados dolorosos, a veces potencialmente mortales. Los hematólogos saben desde hace mucho tiempo que los pacientes con SCD con mayores proporciones de hemoglobina fetal en comparación con la hemoglobina adulta tienen unaforma de la enfermedad. El fármaco hidroxiurea, que aumenta la hemoglobina fetal, es el estándar de atención actual, pero no es eficaz en todos los pacientes. Por lo tanto, los investigadores actuales buscaron un tratamiento mejorado.
Blobel y Shi se basaron en una herramienta de detección que utiliza técnicas de edición de genes CRISPR. Shi había desarrollado previamente esta herramienta para perfeccionar dominios funcionales específicos de genes, sin interferir con las funciones de genes completos. En esta pantalla en particular, los investigadores se enfocaronen una clase de dominios que abarcan las proteínas quinasas, enzimas que potencialmente pueden ser inhibidas por una molécula pequeña.
La pantalla permitió a los investigadores descubrir al HRI como la quinasa que ayuda a silenciar la producción de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos adultos. Además, al identificar un factor de transcripción regulado por HRI que ya se sabe que reprime la hemoglobina fetal, su estudio agregó una pieza a laEnigma sobre cómo el HRI suprime la producción de hemoglobina fetal. Cuando eliminaron selectivamente la función del HRI, elevaron el nivel de hemoglobina fetal en los glóbulos rojos.
Fundamentalmente, los investigadores pudieron disminuir la formación de células falciformes en los glóbulos rojos obtenidos de pacientes con ECF, sin afectar la viabilidad o maduración de las células, lo que sugiere que la pérdida de la función de la HRI es bien tolerada.
En experimentos de prueba de concepto, Blobel y Shi examinaron más a fondo si un futuro fármaco que inhibe el HRI podría ser más eficaz cuando se combina con otros fármacos diseñados para aumentar la hemoglobina fetal. Los científicos combinaron el agotamiento del HRI con el tratamiento con pomalidomida, un fármaco experimentalse sabe que aumenta la hemoglobina fetal. En cultivos celulares, el uso de la reducción de HRI y la pomalidomida juntos tuvo un efecto más fuerte que el uso de cada enfoque por separado, lo que respalda la idea de una terapia combinada para la ECF
Otra posible aplicación de este hallazgo, agregó Blobel, puede ser en otro trastorno sanguíneo hereditario, la beta-talasemia, que también involucra hemoglobina anormal. Aunque las beta-talasemias pueden ser causadas por muchas mutaciones diferentes, un subconjunto de pacientes con beta-talasemia podría beneficiarsede tratamientos futuros que se dirijan a la HRI.
"Nuestro objetivo a largo plazo es realizar estudios de seguimiento para evaluar si este enfoque mejora los resultados clínicos en los pacientes", dijo Blobel. "En este punto, nuestros resultados sugieren que la HRI es un objetivo potencial para un nuevo tratamiento paratrastornos de la hemoglobina. "
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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