La mayoría de las personas con lesión de la médula espinal están paralizadas desde el sitio de la lesión hacia abajo, incluso cuando el cordón no está completamente cortado. ¿Por qué las partes libres de la médula espinal siguen funcionando? Los investigadores del Boston Children's Hospital ahora dan una idea de por quéestas vías nerviosas permanecen tranquilas. También muestran que un compuesto de molécula pequeña, administrado por vía sistémica, puede revivir estos circuitos en ratones paralizados, restaurando su capacidad para caminar.
El estudio, dirigido por Zhigang He, PhD, en el Centro de Neurobiología FM Kirby de Boston Children's, fue publicado en línea el 19 de julio por la revista Celda .
"Para este tipo bastante grave de lesión de la médula espinal, esta es la recuperación funcional más significativa que conocemos", dice Él. "Vimos que el 80 por ciento de los ratones tratados con este compuesto recuperan su capacidad de pisar".
Despertar circuitos espinales inactivos
Muchos estudios en animales que buscan reparar el daño de la médula espinal se han centrado en conseguir que las fibras nerviosas, o los axones, se regeneren, o en hacer que broten nuevos axones de los sanos. Mientras que el laboratorio y otros han logrado una impresionante regeneración y brotación de axones., sus impactos en la función motora de los animales después de una lesión grave son menos claros. Algunos estudios han intentado utilizar neuromoduladores como los fármacos serotoninérgicos para simular los circuitos espinales, pero solo han obtenido movimientos transitorios e incontrolados de las extremidades.
Él y sus colegas adoptaron otro enfoque, inspirados por el éxito de las estrategias basadas en estimulación eléctrica epidural, el único tratamiento que se sabe que es efectivo en pacientes con lesión de la médula espinal. Este tratamiento aplica una corriente a la parte inferior de la médula espinal; combinadoCon el entrenamiento de rehabilitación, ha permitido a algunos pacientes recuperar el movimiento.
"La estimulación epidural parece afectar la excitabilidad de las neuronas", dice Él. "Sin embargo, en estos estudios, cuando apaga la estimulación, el efecto desaparece. Intentamos encontrar un enfoque farmacológico para imitar la estimulación yentender mejor cómo funciona "
Él, primer autor Bo Chen y sus colegas seleccionaron un puñado de compuestos que ya se sabe que alteran la excitabilidad de las neuronas y son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica. Le dieron cada compuesto a ratones paralizados en grupos de 10 por vía intraperitonealinyección. Todos los ratones tenían una lesión severa de la médula espinal, pero con algunos nervios intactos. Cada grupo más un grupo control que recibió placebo fue tratado durante ocho a diez semanas.
inhibición de la inhibición reactivando KCC2
Un compuesto, llamado CLP290, tuvo el efecto más potente, permitiendo que los ratones paralizados recuperen la capacidad de caminar después de cuatro a cinco semanas de tratamiento. Las grabaciones de electromiografía mostraron que los dos grupos relevantes de músculos de las extremidades posteriores estaban activos.que los controles hasta dos semanas después de suspender el tratamiento. Los efectos secundarios fueron mínimos.
Se sabe que CLP290 activa una proteína llamada KCC2, que se encuentra en las membranas celulares, que transporta el cloruro fuera de las neuronas. La nueva investigación muestra que las neuronas inhibidoras en la médula espinal lesionada son cruciales para la recuperación de la función motora.las neuronas producen dramáticamente menos KCC2. Como resultado, él y sus colegas encontraron que no pueden responder adecuadamente a las señales del cerebro. Incapaces de procesar señales inhibitorias, responden solo a las señales excitadoras que les dicen que sigan disparando. Y como estas neuronas'las señales son inhibitorias, el resultado es demasiada señalización inhibitoria en el circuito espinal general. En efecto, las órdenes del cerebro que le dicen a las extremidades que se muevan no se transmiten.
Al restaurar KCC2, ya sea con CLP290 o con técnicas genéticas, las neuronas inhibidoras pueden recibir nuevamente señales inhibitorias del cerebro, por lo que disparan menos. Esto cambia el circuito general hacia la excitación, descubrieron los investigadores, lo que hace que sea más sensible a la entrada deel cerebro. Esto tuvo el efecto de reanimar los circuitos espinales deshabilitados por la lesión.
"Restaurar la inhibición permitirá que todo el sistema se excite más fácilmente", explica.
"Demasiada excitación no es buena, y demasiada inhibición tampoco lo es. Realmente necesita un equilibrio. Esto no se ha demostrado de manera rigurosa en la lesión de la médula espinal antes"
¿Tratamiento combinado?
Él y sus colegas ahora están investigando otros compuestos que actúan como agonistas de KCC2. Creen que dichos medicamentos, o tal vez la terapia génica para restaurar KCC2, podrían combinarse con la estimulación epidural para maximizar la función del paciente después de una lesión de la médula espinal.
"Estamos muy entusiasmados con esta dirección", dice Él. "Queremos probar este tipo de tratamiento en un modelo clínicamente más relevante de lesión de la médula espinal y comprender mejor cómo funcionan los agonistas de KCC2".
Bo Chen, Yi Li Boston Children's Hospital y Bin Yu Universidad de Nantong, China fueron los primeros autores del artículo. Xiosong Gu Universidad de Nantong y Zhigang He son autores principales. Los coautores fueron Zicong Zhang,Benedikt Brommer, Philip Raymond Williams, Yuanyuan Liu, Shane Vincent Hegarty, Junjie Zhu y Yiming Zhang Boston Children's Hospital; Songlin Zhou Universidad de Nantong; Hong Guo y Yi Lu Brigham and Women's Hospital, Boston.
El estudio fue apoyado por el Proyecto Nacional Principal de Investigación y Desarrollo de China 2017YFA0104701, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NS096294, la Fundación Craig Neilsen, la Fundación de Investigación de Veteranos Paralizados de América y la Dra. Miriamy Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :