La proteína FUS mutada y agregada está implicada en dos enfermedades neurodegenerativas: esclerosis lateral amiotrófica ELA y degeneración lobular frontotemporal FTLD. Utilizando un modelo de mosca de la fruta recientemente desarrollado, los investigadores dirigidos por el profesor Ludo Van Den Bosch VIB-KULovaina han ampliado la estructura proteica de FUS para obtener más información sobre cómo causa toxicidad neuronal y enfermedad.
ALS y FTLD son dos trastornos neurodegenerativos diferentes de inicio en adultos en términos de los síntomas que causan y las neuronas que afectan. En ALS, las neuronas que controlan el movimiento muscular se degeneran, lo que resulta en parálisis progresiva, mientras que FTLD afecta áreas y causas específicas del cerebrodemencia Sin embargo, muchos pacientes presentan síntomas de ambas enfermedades, por lo que los científicos y los médicos ahora creen que en realidad están en extremos opuestos del mismo espectro de enfermedades.
La superposición entre ALS y FTLD no solo es evidente en la clínica, sino también cuando se observan los mecanismos subyacentes de la enfermedad. El FUS, por ejemplo, está implicado en ambas enfermedades. Las mutaciones en el gen FUS causan ALS familiar y agregación del FUSSe observa proteína tanto en ALS como en FTLD.
desde gotas líquidas hasta agregados insolubles
FUS normalmente reside en el núcleo de la célula, pero se reubica en gránulos de estrés en el citoplasma tras el estrés celular. Los gránulos de estrés son básicamente gotitas líquidas en la célula, similares en contenido a los agregados de proteínas tóxicas que se encuentran en ALS y FTLD, pero diferentesen que su montaje es dinámico y reversible.
¿Podrían estas gotas líquidas servir como peldaños hacia la formación de agregados que son típicos para la enfermedad? "Creemos que sí", dice Elke Bogaert, uno de los investigadores que trabajan con el profesor Van Den Bosch. "Tanto las gotas como los hidrogeles de FUS tienense ha demostrado que experimenta un cambio a fibrilarización irreversible en un tubo de ensayo, pero este proceso no se ha estudiado en un contexto celular ".
dos dominios de proteínas
El equipo generó un modelo de mosca de la fruta de toxicidad FUS para investigar la formación de gotas líquidas con más detalle. Identificaron un efecto sinérgico previamente no reconocido entre dos regiones proteicas diferentes que median la toxicidad ". Descubrimos que la proteína FUS se comporta mal enALS y FTLD pueden formar gotas líquidas a través de interacciones moleculares específicas entre aminoácidos hidrofóbicos y cargados ", explica Steven Boeynaems, otro investigador involucrado en el estudio. Un dominio de proteína FUS generalmente se considera que media la agregación, pero los nuevos hallazgos indican que los residuos de arginina enTambién se requiere otra región de la proteína para la maduración de FUS en gránulos de estrés celular.
¿Problemas en moscas y humanos?
Experimentos adicionales inmediatamente insinuaron la importancia de esta interacción de proteínas. Boeynaems: "Mostramos que las interacciones entre exactamente estos dos dominios de proteínas podrían explicar la toxicidad en nuestro modelo ALS de moscas de la fruta, sugiriendo cómo la proteína también puede estar mal regulada en pacientes."
El profesor Ludo Van Den Bosch subraya la importancia de descubrir el proceso exacto de esta llamada separación de fases de las gotas, que maduran en agregados: "Descifrar cómo y por qué las proteínas como FUS comienzan a agregarse en el cerebro será clave paracomprender las enfermedades neurodegenerativas y podría conducir a nuevas estrategias terapéuticas. Nuestros nuevos hallazgos resaltan un papel importante para los dominios ricos en arginina en la patología de estas proteínas ".
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Materiales proporcionado por VIB Flanders Institute for Biotechnology . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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