Los denominados tumores "calientes" llenos de células T a menudo se consideran más sensibles a la inmunoterapia en comparación con los tumores "fríos" con menos células T, pero una clara demostración de por qué ha eludido a los biólogos del cáncer, hasta ahora. Un equipodel Centro de Cáncer Abramson ACC de Penn Medicine descubrió que si un tumor está caliente o frío está determinado por la información incrustada en las propias células cancerosas. En un nuevo estudio publicado esta semana en inmunidad , los investigadores investigan el papel de la "heterogeneidad tumoral", la capacidad de las células cancerosas de moverse, replicarse, hacer metástasis y responder al tratamiento. Estos nuevos hallazgos podrían ayudar a los oncólogos a adaptar con mayor precisión los tratamientos a la composición tumoral única de un paciente.
Estudios recientes de Penn Medicine y otras instituciones han sugerido que el grado en que las células T son atraídas por un tumor está regulado por genes específicos de ese tumor. "No hay dudas de que atacar las células inmunes ha llevado a resultados prometedores para muchos tipos de cáncerpacientes, pero no todas las personas responden a este tipo de tratamientos ", dijo el autor principal Ben Stanger, MD, PhD, profesor de Gastroenterología y Biología Celular y del Desarrollo en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania." Cada tumor es diferente, por lo que estamos investigando cómo usar la biología subyacente de las células tumorales para tratar con éxito a más pacientes con cáncer ". Stanger también es director del Centro de Investigación del Cáncer Pancreático ACC".
Se prevé que el cáncer de páncreas se convierta en la segunda causa principal de muerte por cáncer en los Estados Unidos para 2025.
Parte de la diversidad de un tumor incluye la cantidad y el tipo de células inmunes que se convierten en parte de la masa cancerosa. Para crecer, los tumores deben evitar el sistema inmunitario, lo que ocurre de dos maneras: al desarrollarse como un tumor frío con un número limitadode células T, o como un tumor caliente al agotar las células T, protegiendo eficazmente las células tumorales de la destrucción por el sistema inmune de un paciente.
Los tumores pancreáticos abarcan el espectro de infiltración de células T, pero la base de esta heterogeneidad es poco conocida. En este estudio, el equipo de Penn creó una biblioteca de líneas celulares de tumor pancreático a partir de un modelo de ratón de adenocarcinoma pancreático. Estas líneas celulares, cuandoimplantado en ratones normales con un sistema inmune funcional, se convirtió en tumores que cayeron en las categorías de frío y calor, siendo los tumores fríos el tipo dominante. Además, descubrieron que si un tumor estaba caliente o frío determinaba si respondería a la inmunoterapia.
La mitad de los ratones con tumores calientes experimentaron regresiones tumorales después del tratamiento con un fármaco de bloqueo del punto de control, un efecto que se mejoró con la adición de un agonista anti-CD40, quimioterapia combinada, o ambos. De los 26 ratones con tumores calientes ytratados con una combinación de quimioterapia e inmunoterapia llamada GAFCP, 20 sobrevivieron más de seis meses, lo que sugiere una respuesta duradera a la terapia. Por el contrario, ninguno de los ratones con tumores fríos eliminó su cáncer después de esta terapia.
Para comprender la base molecular de este fenómeno, el equipo buscó los factores liberados por los tumores fríos que podrían atraer a las células mieloides. Encontraron que las células tumorales frías producen un compuesto llamado CXCL1, que les indica a las células mieloides que ingresen a los tumores y las células T para quedarselejos, lo que finalmente resulta en insensibilidad a la inmunoterapia. Por el contrario, la eliminación de CXCL1 en tumores fríos promovió la infiltración de células T y la sensibilidad a la inmunoterapia.
Las líneas celulares que generó el equipo imitan un espectro de características del tumor pancreático, incluidos los tipos de células inmunes que contienen. En el futuro, estas líneas celulares tumorales podrían ayudar a identificar y optimizar las terapias para subconjuntos específicos de pacientes con diversos estadosde heterogeneidad tumoral.
Los colaboradores en este estudio incluyen a los primeros autores Katelyn T. Byrne, PhD, y Jinyang Li, un estudiante graduado en el laboratorio Stanger. Byrne es becaria del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer en el laboratorio del coautor y director del Centro de Cáncer Abramson RobertH. Vonderheide, MD, DPhil.
Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud R01-CA169123, P30-DK050306, P30-CA016520, el Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer, William C. y Joyce C. O'Neil Charitable Trust, y el MemorialIniciativa de secuenciación de células individuales de Sloan Kettering.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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