Los científicos confían en el uso de modelos animales para mejorar nuestra comprensión de la distrofia muscular de Duchenne DMD, enfermedad letal de desgaste muscular, y para desarrollar nuevas terapias seguras. Un modelo de conejo recientemente desarrollado, creado mediante el uso de CRISPR / Cas-9La edición del genoma, exhibe una mayor similitud clínica con pacientes humanos que los modelos de ratón actualmente en uso, con un enorme potencial para avanzar en la investigación de DMD.
La debilidad muscular que define la DMD se manifiesta por primera vez en las caderas y la pelvis de los niños afectados alrededor de los cuatro años. Esta enfermedad recesiva ligada al cromosoma X afecta a aproximadamente 1 de cada 3500 nacimientos de varones vivos y es causada por un gen defectuoso que interrumpe la producción de una proteínallamada distrofina, que es esencial para mantener intactas las fibras musculares. A medida que se desarrolla la enfermedad, la pérdida muscular progresa desde la parte superior de las piernas hasta la parte superior de los brazos y los hombros, lo que aumenta la dificultad para pararse, subir escaleras y caminar.En la adolescencia, la DMD también comienza a afectar los músculos respiratorios y el corazón, lo que hasta hace poco significaba que las personas afectadas no sobrevivían mucho más allá de su adolescencia. La mejora de la atención médica significa que la esperanza de vida ha aumentado, con la supervivencia a principios de los años 30 o incluso 40 cada vez másSin embargo, todavía no existe una cura y la mayoría de los tratamientos actuales se centran en frenar y controlar la aparición de los síntomas a través de medicamentos como los esteroides,aparatos rapy y ortopédicos para mejorar la movilidad.
Se están desarrollando nuevos tratamientos de terapia génica que se enfocarán en el gen afectado para permitir la producción de cierto nivel de distrofina funcional, con un pequeño número de medicamentos ya disponibles comercialmente. Sin embargo, los medicamentos disponibles se dirigen solo a un pequeño porcentaje de los diferentes genes de distrofinamutaciones que causan DMD. Una parte importante de la investigación sobre las causas fisiológicas y la prueba de nuevas terapias para cualquier enfermedad es el uso de modelos animales. Anteriormente, la gran mayoría de las investigaciones sobre DMD se han realizado en ratones, pero a pesar de una gran cantidad deLos posibles tratamientos que se han identificado utilizando modelos de ratones, las diferencias fisiológicas entre ratones y humanos significan que relativamente pocos se han traducido a ensayos clínicos exitosos. Los modelos de perros replican mejor la DMD humana que los ratones, ya que su fisiología es más similar, y los modelos de cerdo para DMD también están bajoSin embargo, aunque los modelos animales grandes tienen un gran potencial para aumentar nuestra comprensión de DMD yEl desarrollo de nuevas terapias, su uso es costoso y limitado a unas pocas instalaciones en todo el mundo.Para llenar los vacíos actuales en modelos animales disponibles para la investigación de DMD, nueva investigación publicada en la revista de acceso abierto Modelos y mecanismos de enfermedades revela un nuevo modelo de conejo, creado a través de la edición del genoma embrionario CRISPR / Cas9, por un equipo de científicos con sede en la Universidad de Jilin, China y el Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio, EE. UU. Crucialmente para una exitosa investigación de DMD y posible traducción a estudios preclínicosy en ensayos clínicos en humanos, los conejos exhiben muchos de los mismos signos típicos de distrofia muscular que los pacientes con DMD, incluida la actividad física severamente deteriorada, niveles elevados de creatina quinasa sérica, pérdida muscular progresiva y daño al músculo cardíaco.
Acelerando desarrollos con CRISPR / Cas9
La clave para el desarrollo de este modelo animal fue la tecnología de edición del genoma CRISPR / Cas9 que ha revolucionado muchos aspectos de la investigación biomédica moderna. El investigador principal, el Dr. Renzhi Han, explica que "aunque solía tomar de dos a tres años generar un mouse knockout"modelo, ahora con CRISPR / Cas9, lleva solo meses generar modelos genéticos de varias especies, como ratones, ratas, conejos, perros, cerdos e incluso monos ". Antes de la tecnología de edición del genoma, los enfoques para crear modelos animales implicaban desactivar elgen completo vinculado a la enfermedad en humanos. Sin embargo, en muchos casos la mutación que causa la enfermedad involucra solo cambios sutiles en el gen. Esto significa que la patogénesis de la enfermedad puede ser específica de estas mutaciones individuales, y puede no modelarse bien simplemente apagandogen completo La manipulación precisa de nucleótidos con enfoques derivados de CRISPR permite el desarrollo de modelos animales que reflejan con mayor precisión la mutación que causa la enfermedad, y les permitedesarrollarse en un plazo mucho más corto.En el modelo de DMD de ratón más comúnmente usado, la interrupción del gen de la distrofina ocurre en un sitio específico, el exón 23, lo que resulta en la pérdida de la proteína.Usando CRISPR / Cas9, el Dr. Han y sus colegas pudieron apuntar específicamente a una región diferente, el exón 51, que es un "punto caliente" de mutación común en el gen humano.Junto con una fisiología que es más similar a la de los humanos, esto significa que el modelo de conejo replica más de cerca la deficiencia de distrofina de la DMD humana.
Avanzando en la búsqueda de un avance
Mirando hacia el futuro, el Dr. Han reflexiona: "Creemos que un mejor modelo facilitará los estudios para avanzar en la comprensión de la DMD y ayudará al desarrollo de nuevas terapias". Actualmente, los científicos se centran en desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para las distrofias musculares.Su investigación reciente ha demostrado que la terapia de edición del genoma CRISPR / Cas9 puede restaurar la expresión de distrofina y la función cardíaca en ratones distróficos. Con la disponibilidad del modelo de conejo DMD, el equipo planea colaborar con otros laboratorios para probar aún más la viabilidad de este y otros tratamientosestrategias, impulsando un avance en la investigación de DMD.
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Materiales proporcionados por La compañía de biólogos . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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