Los médicos que han pasado años estudiando el caso lo llaman "una serie de eventos afortunados". Lo que comenzó como una respuesta notable a la terapia con células T del receptor de antígeno quimérico CAR ahora proporciona evidencia sobre el genoma humano y la respuesta inmune que podríaayudar a convertir a los no respondedores de la terapia génica en respondedores.
Investigadores del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania dicen que un paciente tratado por leucemia linfocítica crónica CLL en 2013 entró en remisión debido a una sola célula CAR T y las células que produjo al multiplicarse, y se mantuvo libre de cáncer en elcinco años después, con las células T CAR todavía presentes en su sistema inmune. Los hallazgos, publicados hoy en Nature, muestran que la respuesta está vinculada a dónde se insertó el gen CAR en el ADN de las células T del paciente, un factor clave que puede ayudar a mejorar la respuestatarifas a la terapia.
La CLL es un tipo de cáncer que comienza en las células que se convierten en ciertos glóbulos blancos en la médula ósea y luego se mueven hacia la sangre y los ganglios linfáticos. Estas células cancerosas se reproducen demasiado rápido y desplazan a otras células en la médula ósea.tampoco maduran adecuadamente y, por lo tanto, no luchan contra la infección como deberían. La Sociedad Americana del Cáncer estima que habrá alrededor de 21,000 casos nuevos de CLL en 2018 y alrededor de 4,500 muertes por la enfermedad. Muchos de estos pacientes sufrirán unatrasplante de médula ósea, pero un posible tratamiento adicional es la terapia con células T CAR, que consiste en recolectar las células T inmunes propias de los pacientes, reprogramarlas para reconocer y eliminar el cáncer, y luego infundirlas nuevamente en los cuerpos de los pacientes.
El enfoque está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para ciertos pacientes con leucemia linfoblástica aguda, así como para algunos pacientes con linfoma no Hodgkin, pero actualmente no está aprobado para el tratamiento de la CLL. Los pacientes generalmente reciben tres infusiones consecutivas con dosis crecientes:10 por ciento, 30 por ciento y 60 por ciento - para controlar el síndrome de liberación de citoquinas CRS. El CRS es una toxicidad común asociada con la terapia CAR T e incluye diversos grados de síntomas similares a la gripe, con fiebre, náuseas y dolor muscular.y puede requerir atención a nivel de la UCI.
El paciente en este informe recibió las dos primeras infusiones de 10 y 30 por ciento, pero no respondió inicialmente. "No fue sino hasta el día 50 que el paciente experimentó CRS, lo que indica que las células T CAR estaban activas y podrían estar teniendoun efecto antitumoral ", dijo el autor principal del estudio, J. Joseph Melenhorst, PhD, profesor asociado de Patología y Medicina de Laboratorio en la Facultad de Medicina Perelman de Penn y miembro del Centro de Inmunoterapias Celulares de Penn.
Las imágenes mostraron que el tumor se había reducido, por lo que los médicos decidieron infundir al paciente con el 60 por ciento final. El paciente entró en remisión y ha permanecido allí durante cinco años y contando. "Es el resultado que siempre esperamos, perosabemos que podemos aprender mucho de cada paciente sin importar qué. Trajimos esto desde la cabecera de la cama al banco para comprender todo lo que pudimos sobre lo que sucedió y por qué ", dijo el coautor del estudio, Carl June, MD.Richard W. Vague, Profesor de Inmunoterapia, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio, y director del Centro de Inmunoterapias Celulares. "Lo primero que descubrimos fue que podíamos rastrear el linaje de las células CAR T del paciente hasta una sola,célula original ", dijo el autor principal del estudio Joseph A. Fraietta, PhD, profesor asistente de Patología y Medicina de Laboratorio y miembro del Centro de Inmunoterapias Celulares.
"Es un hallazgo realmente notable, y esencialmente nos dice que la dosis mínima necesaria para que las células CAR T hagan su trabajo es una". Las células CAR T de este paciente fueron diseñadas para buscar una proteína en las células de leucemia conocida como CD19. En esteestrategia, el código genético para el CAR que reconoce la proteína CD19 se inserta aleatoriamente en el ADN del paciente por un virus genéticamente modificado. En este caso particular, los investigadores encontraron la secuencia CAR insertada en un gen llamado TET2 que normalmente regula la formación de células sanguíneas y mantienecrecimiento de estas células bajo control. Una vez que el gen TET2 fue interrumpido, la única célula T CAR se expandió masivamente y eliminó la leucemia de este paciente. "Las células T asesinas que normalmente combaten la infección generalmente no pueden vencer al cáncer solo porque son mayores,más allá de su mejor momento, y muchas veces superados en número ", dijo Fraietta.
"Sin embargo, las células más jóvenes hacen la diferencia debido a su capacidad de expandirse masivamente en un ejército de efectores. En este caso, tuvieron la oportunidad de hacer su trabajo porque TET2 fue inhibido, lo que afectó las vías epigenéticas para impulsar esta respuesta".Este análisis requirió una gran colaboración entre inmunólogos, biólogos celulares, expertos en células T, biólogos del cáncer y médicos ", dijo Melenhorst." Afortunadamente, tenemos toda esa experiencia aquí, y demostró ser invaluable ". Otros coautores del estudioincluyen a Frederic Bushman, PhD, el Profesor William Maul Measey y presidente de Microbiología, Shelley Berger, PhD, el Profesor de la Universidad Daniel S. Och y un Profesor de Penn Integra Knowledge con nombramientos en el departamento de Biología Celular y del Desarrollo de la Facultad de Medicina Perelman.Departamento de Biología de la Facultad de Artes y Ciencias, y David Porter, MD, profesor de Jodi Fisher Horowitz en excelencia en el cuidado de la leucemia y director de trasplante de sangre y médulan en el Abramson Cancer Center.En 2012, Penn y Novartis entraron en una colaboración global para seguir investigando, desarrollar y comercializar Kymriah, anteriormente conocido como CTL019, y otras terapias de células T CAR para el tratamiento del cáncer.
En agosto de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobó Kymriah para el tratamiento de pacientes de hasta 25 años de edad con LLA precursora de células B que es refractaria o recaída. En mayo de 2018, la aprobación se amplió para incluir el tratamientode pacientes adultos con linfoma difuso recidivante o refractario de células B grandes DLBCL, la forma más común de linfoma no Hodgkin, así como de linfoma de células B de alto grado y DLBCL que surge de un linfoma folicular.
Este trabajo fue apoyado por fondos del Instituto Nacional del Cáncer T32CA009140, P01CA214278, AI104400, AI 082020, AI045008, AI117950, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas K08AI101008, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales R01GM118501, R01CA1656, un Premio a la Innovación en colaboración con Phillip A. Sharp contra el cáncer, y Novartis Nota del editor: La Universidad de Pensilvania ha otorgado licencias a Novartis de tecnologías involucradas en estos ensayos. Algunos de los científicos involucrados en estos ensayos son inventores de estas tecnologías.Como resultado de la relación de licencia con Novartis, la Universidad de Pennsylvania recibe un beneficio financiero significativo, y estos inventores se han beneficiado financieramente y / o pueden beneficiarse financieramente en el futuro.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :