Los investigadores de UC San Francisco han descubierto una nueva línea de ataque prometedora contra el cáncer de próstata letal y resistente al tratamiento. El análisis de cientos de tumores de próstata humanos reveló que los cánceres más agresivos dependen de una respuesta de estrés celular incorporada para frenarsu propia fisiología cableada. Los experimentos en ratones y con células humanas mostraron que bloquear esta respuesta al estrés con un fármaco experimental, previamente demostrado que mejora la cognición y restaura la memoria después del daño cerebral en roedores, hace que las células cancerosas resistentes al tratamientodestruir mientras deja las células normales no afectadas.
El nuevo estudio fue publicado en línea el 2 de mayo de 2018 en Medicina traslacional de la ciencia .
"Hemos aprendido que las células cancerosas se vuelven 'adictas' a la síntesis de proteínas para alimentar su necesidad de crecimiento a alta velocidad, pero esta dependencia también es una responsabilidad: demasiada síntesis de proteínas puede volverse tóxica", dijo el autor principal Davide Ruggero, PhD, la Cátedra Helen Diller Family en Investigación Básica del Cáncer y profesora de urología y farmacología celular y molecular en la UCSF. "Hemos descubierto las restricciones moleculares que permiten que las células cancerosas mantengan su adicción bajo control y demostramos que si eliminamos estas restricciones, se quemarán rápidamentebajo la presión de su propia codicia por las proteínas "
"Este es un hermoso trabajo científico que podría conducir a estrategias de tratamiento novedosas que se necesitan con urgencia para hombres con cáncer de próstata muy avanzado", agregó el cirujano de cáncer de próstata de UCSF Health, Peter Carroll, MD, MPH, presidente del Departamento de Urología de UCSF yfue coautor del nuevo artículo.
El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres en los Estados Unidos: más de un hombre de cada diez será diagnosticado en su vida, y uno de cada cuarenta y uno morirá de la enfermedad, según datos del estadounidenseSociedad del Cáncer. Los tumores que recurren o no responden a la cirugía o la radioterapia generalmente se tratan con terapias hormonales que se dirigen a la dependencia del cáncer de la testosterona. Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres eventualmente desarrollan resistencia a la terapia hormonal y se vuelven aún más agresivos, lo que lleva a lo que esconocida como enfermedad "resistente a la castración", que casi siempre es mortal.
Como parte de una estrategia de "crecimiento primero", muchos cánceres contienen mutaciones genéticas que los impulsan a producir proteínas a una velocidad tan alta que corren el riesgo de desencadenar los mecanismos de autodestrucción incorporados de las células, según estudios realizados previamente por Ruggero yPero los cánceres de próstata agresivos y resistentes al tratamiento generalmente contienen múltiples mutaciones, lo que llevó a Ruggero y su equipo en el Centro Integral de Cáncer Familiar UCSF Helen Diller a preguntarse cómo se sostienen estos cánceres bajo la presión de tanta producción de proteínas.
Síntesis de exceso de proteínas del acelerador de los cánceres más mortales
Para explorar esta pregunta, el equipo de Ruggero diseñó genéticamente ratones para desarrollar tumores de próstata que contienen un par de mutaciones observadas en casi el 50 por ciento de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración: uno que causa la sobreexpresión del gen MYC impulsor del cáncer y otro quedesactiva el gen supresor tumoral PTEN. Se sorprendieron al descubrir que los cánceres altamente agresivos asociados con estas mutaciones en realidad tenían tasas más bajas de síntesis de proteínas en comparación con los cánceres más leves con una sola mutación.
"Pasé seis meses tratando de entender si esto realmente estaba ocurriendo, porque no es lo que esperábamos", dijo Crystal Conn, PhD, investigadora postdoctoral en el laboratorio Ruggero y uno de los dos autores principales del artículo. Pero ellaVimos los mismos efectos una y otra vez en experimentos en líneas celulares de cáncer de ratón y humano, así como en modelos tridimensionales "organoides" de la próstata que podrían estudiarse y manipularse en platos de laboratorio.
Los experimentos de Conn finalmente revelaron que la combinación de mutaciones MYC y PTEN desencadenan parte de un sistema de control de calidad celular llamado respuesta de proteína desplegada UPR, que reacciona al estrés celular al reducir los niveles de síntesis de proteínas en toda la célula. Específicamente, estas mutacionesAlterar la actividad de una proteína llamada eIF2a factor de iniciación de la traducción eucariota 2a regulador clave de la síntesis de proteínas, convirtiéndola en una forma alternativa, P-eIF2a, que sintoniza la producción de proteínas celulares.
Con el fin de evaluar si los niveles de P-eIF2a en tumores de pacientes podrían usarse para predecir el desarrollo de una enfermedad agresiva y resistente al tratamiento, Conn colaboró con Carroll, quien tiene la cátedra distinguida Ken and Donna Derr-Chevron en Urología, y Hao Nguyen, MD, PhD, profesor asistente de urología, para examinar 422 tumores extraídos quirúrgicamente de pacientes con cáncer de próstata UCSF. Utilizaron una técnica llamada microarrays de tejidos para medir los niveles de proteínas PTEN, Myc y P-eIF2a en estos tumores, luego preguntaroncómo estos biomarcadores predijeron los resultados del paciente utilizando 10 años de datos de seguimiento clínico.
Descubrieron que los niveles de P-eIF2a eran un poderoso predictor de peores resultados en pacientes con tumores mutantes PTEN: solo el 4 por ciento de dichos tumores con bajo P-eIF2a continuó propagándose después de la cirugía, mientras que el 19 por ciento de los pacientes con alto P-El eIF2a desarrolló metástasis, y muchos finalmente murieron. De hecho, la presencia de mutaciones PTEN y altos niveles de P-eIF2a en tumores de próstata superaron a una prueba estándar actual CAPRA-S utilizada para evaluar el riesgo de progresión del cáncer después de la cirugía.
ISRIB mata selectivamente los cánceres de próstata agresivos
Luego, los investigadores examinaron si bloquear la supresión de la síntesis de proteínas por P-eIF2a podría matar eficazmente los cánceres de próstata agresivos, dijo Nguyen, coautor principal del nuevo artículo: "Una vez que nos dimos cuenta de que estos cánceres están activando parte del EPUpara poner los frenos en su propia síntesis de proteínas, comenzamos a preguntarnos qué pasa con el cáncer si quitas los frenos ".
Los investigadores colaboraron con el bioquímico de UCSF Peter Walter, PhD, cuyo laboratorio identificó recientemente una molécula llamada ISRIB que revierte los efectos de la actividad P-eIF2a. Walter y la neurocientífica de UCSF Susanna Rosi, PhD, han demostrado que ISRIB puede aumentar la cognición y restaurarmemoria después de un daño cerebral severo en roedores, probablemente al restaurar la producción de proteínas necesarias para el aprendizaje en las células cerebrales lesionadas.
Conn probó ISRIB en ratones con tumores de próstata y en líneas celulares de cáncer humano y descubrió que el fármaco expuso células cancerosas agresivas que portaban mutaciones combinadas de PTEN / MYC en su impulso completo para la síntesis de proteínas, lo que provocó que se autodestruyeran.que el fármaco tuvo poco efecto en el tejido normal o incluso en cánceres menos agresivos que carecían de la mutación MYC. En ratones, los tumores de próstata PTEN / MYC comenzaron a reducirse dentro de las 3 semanas de tratamiento con ISRIB y no habían vuelto a crecer después de 6 semanas de tratamiento, mientras queen contraste, los tumores solo con PTEN se habían expandido en un 40 por ciento.
Para investigar más a fondo el uso potencial de ISRIB contra el cáncer de próstata humano agresivo, Nguyen implantó muestras de cáncer de próstata humano en ratones, una técnica de investigación llamada "xenoinjertos derivados de pacientes" PDX que históricamente no ha tenido éxito en estudios de cáncer de próstata.
En un experimento, los investigadores trasplantaron diferentes grupos de ratones con células de dos tumores extraídos del mismo paciente con cáncer de próstata: un conjunto de células del tumor primario de próstata del paciente y otro de una colonia metastásica cercana en el ganglio linfático del paciente.descubrieron que los ratones implantados con células de la muestra metastásica, que exhibían el esperado perfil proteómico "agresivo" de niveles altos de MYC, PTEN bajo y P-eIF2a alto, experimentaron una reducción dramática del tumor y una supervivencia prolongada cuando se trataron con ISRIB, mientras que los ratonesimplantado con células del tumor de próstata primario menos agresivo experimentó solo una desaceleración temporal del crecimiento tumoral.
Los autores utilizaron un tercer modelo PDX de cáncer de próstata metastásico para evaluar si el bloqueo del EPU podría tratar eficazmente la enfermedad avanzada resistente a la castración: mostraron que los tumores trasplantados, que generalmente se diseminan y matan ratones en 10 días, se redujeron significativamente y los animales'vidas significativamente extendidas bajo el tratamiento ISRIB.
"Juntos, estos experimentos muestran que bloquear la señalización de P-eIF2? Con ISRIB ralentiza la progresión del tumor y también elimina las células que ya han progresado o metastatizado para volverse más agresivas", dijo Conn. "Esto es muy emocionante porque encontrar nuevoslos tratamientos para el cáncer de próstata resistente a la castración son una necesidad clínica apremiante y no satisfecha "
Los investigadores esperan que este descubrimiento conduzca rápidamente a ensayos clínicos para ISRIB o medicamentos relacionados para pacientes con cáncer de próstata avanzado y agresivo. "La mayoría de las moléculas que matan el cáncer también matan células normales", dijo Ruggero. "Pero con ISRIB hemosdescubrió una hermosa ventana terapéutica: las células normales no se ven afectadas porque no están utilizando este aspecto del EPU para controlar su síntesis de proteínas, pero las células cancerosas agresivas están tostadas sin ella ".
"El único efecto secundario del que somos conscientes", agregó Conn, "es que este medicamento podría hacerte más inteligente".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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