Una gran cantidad de moléculas especiales llamadas proteínas de unión al ARN nuclear RBP, cuando están fuera del núcleo, forman los grupos dañinos que se ven en varios trastornos cerebrales, incluida la demencia frontotemporal FTD y la esclerosis lateral amiotrófica ELA ".Las proteínas de esta enfermedad se componen de fibrillas pegajosas que dañan las células nerviosas ", dijo James Shorter, PhD, profesor asociado de Bioquímica y Biofísica en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania." Queremos revertir la formación de estosse agrupa y vuelve a colocar las proteínas de unión al ARN en su lugar apropiado, dentro del núcleo ".
Normalmente, los receptores de importación nuclear NIR se unen a secuencias específicas de aminoácidos en los RBP para guiarlos hacia el núcleo. Un equipo dirigido por Shorter describe en Celda esta semana, lo que sucedió cuando agregaron NIR a los agregados hechos de proteínas TDP-43 y FUS, que están conectadas a estas enfermedades neurodegenerativas.
"Cuando aumentamos la concentración de NIR, hubo tres resultados importantes y sorprendentes", dijo el coautor principal Lin Guo, PhD, miembro de Target ALS Springboard Fellow. Primero, los grupos de RBP se disolvieron en experimentos de probeta. A continuación,Los NIR también disolvieron los grupos citoplasmáticos en las células y las RBP funcionales se devolvieron al núcleo. Y finalmente, cuando se aumentó la expresión de los NIR en los modelos de enfermedad de la mosca de la fruta, se prolongó la vida útil y se redujo la degeneración.
"Toda esta bioquímica fue muy imprevista", dijo el coprimer autor Henry Wang, estudiante de doctorado / doctorado en Penn. "No sospechábamos que los NIR romperían los grupos, devolverían los RBP al núcleo,y mitigar la neurodegeneración "
El equipo se sorprendió de la rapidez con la que los NIR podían revertir la formación de los grupos FUS y TDP-43. La transición de la disolución de RBP a soluciones para formar estructuras en forma de gotitas normalmente ocurre en el núcleo como una parte regular de RBPSin embargo, cuando los RBP, como FUS y TDP-43, están fuera de lugar en el citoplasma, estos cambios de fase pueden volverse aberrantes, colocando los RBP en un camino destructivo, que puede corregirse con NIR. Pero la expresión o actividad de NIR probablemente se vuelvareducido en la enfermedad.
"Dada esta complejidad, ahora estamos trabajando para encontrar una manera de aumentar la expresión o actividad de los NIR en neuronas con grupos que usan ingeniería de proteínas o fármacos de moléculas pequeñas", dijo la coautora Charlotte Fare, estudiante de doctorado en el laboratorio de Shorter.
Los colaboradores incluyen el coautor principal J. Paul Taylor, MD, PhD, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y presidente de Biología Celular y Molecular en el Hospital de Investigación Infantil St. Jude; Clotilde Lagier-Tourenne, Hospital General de Masa; YuhMin Chook, Universidad de Texas; y Udai Pandey, Universidad de Pittsburgh.
Esta investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Salud R21NS090205, Target ALS, ALS Association y The Robert Packard Center for ALS Research en Johns Hopkins.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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