A pesar del gran éxito de los medicamentos contra el cáncer dirigidos y la promesa de nuevas inmunoterapias, la gran mayoría de las personas diagnosticadas con cáncer todavía reciben tratamiento con quimioterapia. Ahora, un nuevo estudio realizado por investigadores de la UCSF que utiliza técnicas extraídas de la biología computacional podría facilitarlo muchopara que los médicos utilicen el perfil genético del tumor de un paciente para elegir el tratamiento de quimioterapia con la menor cantidad de efectos secundarios y la mejor posibilidad de éxito.
"Dado que el 95 por ciento de los pacientes con cáncer todavía reciben quimioterapia, nos dimos cuenta de que podríamos tener un gran impacto en el tratamiento del cáncer al ayudar a los médicos a recetar el medicamento de quimioterapia adecuado", dijo Sourav Bandyopadhyay, PhD, profesor de bioingeniería y ciencias terapéuticas en las escuelas de la UCSFde Farmacia y Medicina y autor principal del nuevo estudio.
Las quimioterapias son toxinas potentes que se envían al torrente sanguíneo para matar las células tumorales en todo el cuerpo al dañar el ADN en las células que se dividen rápidamente. Sin embargo, estos venenos también pueden causar un daño significativo a otras células en división, como las que se encuentran en el revestimiento del estómago y en el cabello yfolículos ungueales, así como la sangre y las células madre inmunes en la médula ósea. Además, la susceptibilidad de las células cancerosas a estos agentes varía ampliamente, y los tumores a menudo desarrollan resistencia a los medicamentos que inicialmente parecen efectivos.
Hay más de 100 agentes de quimioterapia en uso amplio, pero los oncólogos tienen muy poca información para guiar sus decisiones sobre cuáles de estos medicamentos usar en un paciente determinado. Estas decisiones generalmente se guían por la tasa de éxito histórico promedio de los medicamentos para diferentestipos de cáncer, en lugar de comprender cómo interactuará el medicamento de quimioterapia con el perfil genético de un tumor específico.
"Sabemos muy poco acerca de cómo las mutaciones genéticas en las células tumorales pueden cambiar la forma en que un tumor puede responder o no a ciertos medicamentos de quimioterapia. El mapeo de este tipo de conexiones podría permitir optimizar qué medicamentos obtienen los pacientes en función de su genética tumoral".dijo Bandyopadhyay, miembro del Centro Integral de Cáncer Familiar UCSF Helen Diller y del Instituto de Biociencias Cuantitativas.
Ahora, en un artículo publicado en línea el 17 de abril de 2018 en Informes de celda - El laboratorio de Bandyopadhyay ha mapeado sistemáticamente las conexiones entre 625 genes de cáncer de mama y de ovario y casi todas las quimioterapias aprobadas por la FDA para el cáncer de mama u ovario. Dirigido por Hsien-Ming "Kevin" Hu, PhD, el grupo de Bandyopadhyay desarrolló un enfoque combinatorio de alto rendimientoeso les permitió realizar 80,000 experimentos en platos de laboratorio en cuestión de semanas. Los autores dijeron que sus resultados, que han puesto a disposición del público, constituyen un recurso invaluable para ayudar a los médicos a predecir qué quimioterapias serán más efectivas contra las células tumorales con mutaciones genéticas particulares.y cómo combinar racionalmente las terapias para evitar que los cánceres desarrollen resistencia.
"Estamos tratando de tomar una visión del sistema de la resistencia a la quimioterapia", dijo Bandyopadhyay. "Con mutaciones más raras en particular, no hay suficientes pacientes para ensayos clínicos grandes para poder identificar biomarcadores de resistencia, pero al considerar todos losdiferentes factores genéticos potenciales que se han identificado juntos en un estudio, podemos predecir de manera sólida a partir de experimentos en platos de laboratorio cómo los cánceres con diferentes mutaciones genéticas responderán a diferentes tratamientos ".
El equipo comenzó identificando cientos de genes mutados con frecuencia en los cánceres humanos: 200 implicados en el cáncer de mama, 170 vinculados al cáncer de ovario y 134 involucrados en la reparación del ADN, que está comprometido en muchos tipos de cáncer. Luego imitaron los efectos detales mutaciones en platos de laboratorio al inactivar sistemáticamente cada uno de estos genes asociados al cáncer en células humanas sanas, creando 625 perturbaciones diferentes que reflejan distintas mutaciones genéticas observadas en los cánceres de mama y ovario reales.
Luego, los investigadores expusieron las células de cada una de estas líneas a un panel de 31 tratamientos farmacológicos diferentes, incluidos 23 compuestos de quimioterapia aprobados por la FDA para el cáncer de mama y de ovario, seis medicamentos dirigidos contra el cáncer y dos combinaciones de medicamentos comunes. Una microscopía automáticael sistema monitoreó la salud de las células y registró qué grupos de células fueron asesinados, cuáles sobrevivieron y cuáles desarrollaron resistencia cuando se expusieron a un tratamiento en particular.
El "mapa" resultante de las interacciones gen-fármaco permitió a los investigadores predecir con precisión las respuestas de múltiples líneas celulares de cáncer humano a diferentes agentes de quimioterapia en función de los perfiles genéticos de las líneas celulares y también revelaron nuevos factores genéticos que parecen determinar la respuestade células tumorales de mama y ovario a clases comunes de tratamiento de quimioterapia.
Como prueba de principio, los investigadores colaboraron con Clovis Oncology, una compañía de biotecnología con sede en Boulder, Colorado, que está llevando a cabo un ensayo clínico de medicamentos conocidos como inhibidores de PARP en pacientes con cáncer de ovario en estadio II. Basado en su medicamento genético.Los investigadores predijeron que las mutaciones en dos genes, llamadas ARID1A y GPBP1, podrían contribuir a la capacidad del cáncer de ovario para desarrollar resistencia a esta clase de medicamentos. Los resultados del ensayo clínico confirmaron estas predicciones: los pacientes con estas mutaciones eran significativamente más propensospara desarrollar resistencia.
El equipo de Bandyopadhyay ha depositado la gran cantidad de datos generados en el nuevo estudio en una base de datos mantenida por el Instituto Nacional del Cáncer para que otros investigadores puedan extraer información sobre combinaciones de medicamentos y obtener nuevas perspectivas biológicas sobre la base del éxito o el fracaso de la quimioterapia.El laboratorio también está trabajando con el Programa de Oncología de Senos en UCSF para hacer que estos datos formen parte de un ensayo clínico adaptativo llamado I-SPY, que permite a los investigadores identificar las terapias más efectivas basadas en el perfil molecular de pacientes, y está colaborando con miembros del Instituto UCSFpara que Computational Health Sciences ICHS coloque estos y otros datos públicos en una base de datos centralizada a la que los médicos pueden acceder a través de una aplicación para ayudar a tomar las decisiones de tratamiento más apropiadas.
En el futuro, dice Bandyopadhyay, una mejor comprensión de cómo los agentes de quimioterapia impactan en vías biológicas específicas debería permitir que los ensayos farmacológicos se centren en los pacientes que tienen más probabilidades de responder a los medicamentos que se están probando y permitir a los médicos identificar terapias dirigidas o combinadas para pacientes con un genpredisposición a la resistencia.
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Materiales proporcionados por Universidad de California - San Francisco . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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