Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han hecho un avance significativo en la comprensión de la esclerosis lateral amiotrófica ELA de la enfermedad neurodegenerativa compleja y fatal, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig.
Los estudios de autopsia de pacientes con ELA a menudo revelan la acumulación de agregados fibrosos grandes de una proteína llamada SOD1 en las neuronas motoras afectadas por la enfermedad. Los investigadores han planteado la hipótesis de que estas fibrillas son las que matan las neuronas y causan ELA en algunas personas. Pero en un estudio publicadoen el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , los científicos de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill encontraron evidencia de que estas grandes fibrillas SOD1 protegen en lugar de dañar las neuronas.
"Este es un hallazgo potencialmente importante no solo para la investigación de ELA sino también para la investigación de enfermedades neurodegenerativas en general, porque la formación de agregados de fibrillas es muy común en estas enfermedades", dijo el autor principal Nikolay Dokholyan, PhD, profesor distinguido de Michael HookerBioquímica y biofísica en UNC-Chapel Hill.
Los agregados de proteínas grandes, a menudo de tipo fibrilar, son de hecho las características patológicas más obvias de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas importantes. Muchos de los fármacos candidatos desarrollados en los últimos años fueron diseñados para eliminarlos.agregados de proteínas. Pero ninguna de estas estrategias de direccionamiento de fibrillas ha demostrado su eficacia en grandes ensayos clínicos. Los estudios de laboratorio tampoco han demostrado en gran medida que las fibrillas SOD1 grandes sean perjudiciales para las neuronas.
Al mismo tiempo, los investigadores descubrieron que grupos de proteínas mucho más pequeños llamados oligómeros, hechos de solo unas pocas copias de estas proteínas, pueden ser altamente tóxicos para las células similares a las neuronas motoras que crecen en el laboratorio y, por lo tanto, tienen más probabilidades deser las principales causas de muerte de células cerebrales en estas enfermedades.
En un estudio de 2016, por ejemplo, el laboratorio de Dokholyan encontró evidencia de que las estructuras de "trímero" hechas de solo tres copias de la proteína SOD1 son tóxicas para el tipo de neurona afectada en la ELA.
Para el nuevo estudio, el equipo de Dokholyan, incluido el autor principal Cheng Zhu, PhD, investigador postdoctoral en su laboratorio, realizó experimentos complicados para comparar cómo los trímeros afectan las neuronas a cómo las fibrillas más grandes afectan las neuronas.
"Un desafío es que las estructuras más pequeñas, como los trimers, tienden a existir solo de manera transitoria en el camino hacia la formación de estructuras más grandes", dijo Zhu. "Pero pudimos encontrar una mutación SOD1 que estabiliza la estructura del trímero y otra mutación que promuevela creación de las fibrillas más grandes a expensas de las estructuras más pequeñas. Entonces, pudimos separar los efectos de estas dos especies de la proteína ".
Los investigadores expresaron las proteínas mutantes SOD1 en las células de prueba que se parecen mucho a las neuronas que controlan los músculos destruidas en la ELA. Descubrieron, como lo hicieron en el estudio de 2016, que cuando estas células expresaron mutantes SOD1 que forman predominantemente trímeros,las células murieron mucho más rápido que las células de control que contienen SOD1 normal. Las células que expresan trímero incluso murieron más rápidamente que las células que expresan formas mutantes de SOD1 que se encuentran en casos de ELA hereditaria grave.
"Observando varios mutantes SOD1, observamos que el grado de toxicidad se correlacionaba con el grado de formación de trímero", dijo Zhu.
Por otro lado, la viabilidad de las células que contienen SOD1 mutante que forma fibrillas fuertemente pero suprime los trímeros tiende a ser similar a la SOD1 de tipo salvaje, lo que sugiere que las fibrillas son protectoras, no simplemente menos tóxicas.
Esto sugiere que las fibrillas SOD1 no son el problema en la ELA ligada a SOD1; podrían ser una solución. "Tomar un medicamento para promover la formación de fibrillas podría ser una forma de reducir la toxicidad en la ALD SOD1", dijo Dokholyan.
Una estrategia alternativa, señaló, sería limitar la formación de trímeros u otros oligómeros pequeños y tóxicos de SOD1. SOD1 normalmente funciona en las células como una estructura de dos copias, un dímero. Los trimers y otras estructuras anormales parecen originarse cuando ellos dímeros se desmoronan, por lo que Dokholyan y sus colegas están buscando posibles moléculas de fármacos que puedan estabilizar los dímeros.
SOD1 está relacionado con una proporción significativa de casos de ELA. Las mutaciones en el gen SOD1 representan aproximadamente el 12 por ciento de los casos de ELA que se presentan en familias. Todas estas mutaciones desestabilizan la estructura normal de la proteína y promueven estructuras anormales de SOD1. También aparecen mutaciones de SOD1.para representar aproximadamente el 1.5 por ciento de los casos que obviamente no se dan en familias.
"Aunque la ELA asociada a SOD1 representa una pequeña fracción de todos los casos de ELA, descubrir los orígenes de la neurotoxicidad en la agregación de SOD1 puede arrojar luz sobre las causas subyacentes de toda una clase de enfermedades neurodegenerativas", dijo Dokholyan. Los próximos pasos para el laboratorio de Dokholyanes identificar los mecanismos celulares de toxicidad aguas abajo de la SOD1 trimérica patológica y encontrar medicamentos que mitiguen la formación de trímeros.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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